Eficacia y seguridad de la combinación de trastuzumab más TUCAtinib más viNorelbina en pacientes con cáncer de mama metastásico o localmente avanzado no resecable HER2 positivo (TrasTUCAN)

Criterios de inclusión:

Los pacientes son elegibles para inscribirse en el estudio solo si cumplen con todos los siguientes criterios:

1. Consentimiento informado por escrito y firmado obtenido antes de cualquier procedimiento específico del estudio.
2. Pacientes masculinos o femeninos de al menos 18 años de edad.
3. Disponibilidad de archivo de tejido tumoral fijado con formalina incluido en parafina (FFPE) antes del tratamiento (preferiblemente el más reciente disponible), de lo contrario, posibilidad de realizar una biopsia, para llevar a cabo análisis exploratorios de biomarcadores.
4. Estado HER2 positivo documentado por determinación de laboratorio local, preferiblemente en la muestra de tumor FFPE disponible más reciente, de acuerdo con las pautas internacionales de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica (ASCO)/Colegio de Patólogos Estadounidenses (CAP) válidas en el momento del ensayo.
5. Terapia previa con al menos dos regímenes de tratamiento anti-HER2 previos (ya sea en etapa temprana o enfermedad avanzada). Taxanos previos y trastuzumab son obligatorios. Se permite el tratamiento previo con pertuzumab, T-DM1, trastuzumab-deruxtecan y anti-HER2 TKI.
6. Enfermedad medible según los criterios RECIST 1.1, definida como al menos 1 lesión extraósea que se puede medir con precisión en al menos 1 dimensión.

7. La resonancia magnética nuclear (RMN) cerebral con contraste obligatoria debe realizarse al inicio del estudio y los pacientes deben tener al menos uno de los siguientes:

   1. Sin evidencia de metástasis cerebrales.
   2. Metástasis cerebrales no tratadas que no necesitan tratamiento local inmediato.

   3. Metástasis cerebrales previamente tratadas.

      • Las metástasis cerebrales tratadas previamente con terapia local pueden permanecer estables desde el tratamiento o pueden haber progresado desde la terapia local anterior del sistema nervioso central (SNC), siempre que no haya una indicación clínica para el retratamiento inmediato con terapia local.

      • Los sujetos tratados con terapia local del SNC para lesiones recientemente identificadas pueden ser elegibles para inscribirse si se cumplen todos los siguientes criterios:

        • El tiempo transcurrido desde la radiocirugía estereotáctica (SRS) es al menos 1 semana antes de la primera dosis del tratamiento del estudio, el tiempo desde que la radioterapia total del cerebro (WBRT) es al menos 3 semanas antes de la primera dosis, o el tiempo desde la resección quirúrgica es al menos 4 semanas.
        • Están presentes otros sitios de enfermedad evaluable.
      • Los registros relevantes de cualquier tratamiento del SNC deben estar disponibles para permitir la clasificación de lesiones objetivo y no objetivo.
8. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) ≤ 1.
9. Esperanza de vida ≥ 12 semanas.

10. La función adecuada de los órganos y la médula se define de la siguiente manera:

    1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500/mm3 (1,5x109/L).
    2. Recuento de plaquetas ≥ 100.000/mm3 (100x109/L).
    3. Hemoglobina ≥ 9g/dL (90g/L).
    4. Creatinina sérica ≤ 1,5 veces el límite superior del rango normal (LSN) o aclaramiento de creatinina estimado ≥ 60 ml/min calculado con el método estándar de la institución.
    5. Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 x ULN (≤ 3,0 x ULN si enfermedad de Gilbert).
    6. Aspartato aminotransferasa (AST) y/o alanina aminotransferasa (ALT ≤ 3,0 x ULN (≤5,0 x ULN si hay metástasis hepáticas).
    7. Fosfatasa alcalina ≤ 2,5 x ULN (≤5,0 x ULN si hay metástasis óseas o hepáticas).
11. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 50 % medida mediante exploración de adquisición de múltiples puertas (MUGA) o ecocardiograma (ECHO).
12. Prueba de embarazo negativa en orina o suero para mujeres en edad fértil.

Criterio de exclusión:

Los pacientes serán excluidos del estudio si cumplen alguno de los siguientes criterios:

1. Haber recibido más de 4 líneas de terapia sistémica para CMM o localmente avanzado.
2. Haber recibido tratamiento previo con tucatinib, vinorelbina para agentes TKI localmente avanzados o CMM o anti-HER2 si se administraron menos de 12 meses antes del ingreso al estudio.
3. Haber usado un inhibidor potente de CYP3A4 o CYP2C8 o un sustrato de CYP3A en las 2 semanas, o un inductor potente de CYP3A4 o CYP2C8 en los 5 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio (consulte el Anexo 2 del protocolo para obtener más información).
4. Requiere terapia con warfarina u otros derivados cumarínicos (se permiten anticoagulantes no cumarínicos).

5. Pacientes que recibieron antes de la inclusión:

   1. Cualquier agente en investigación dentro de las 4 semanas.
   2. Quimioterapia dentro de un período de tiempo más corto que la duración del ciclo utilizado para ese tratamiento (p. < 3 semanas para fluorouracilo, doxorrubicina, epirrubicina o < 1 semana para quimioterapia semanal).
   3. Terapia biológica (p. ej., anticuerpos): hasta 4 semanas antes de comenzar el tratamiento del estudio.
   4. Terapia endocrina: tamoxifeno o inhibidor de la aromatasa (AI) dentro de las 2 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio.
   5. Corticosteroides en las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio. Nota: los siguientes usos de corticosteroides están permitidos en cualquier momento: dosis únicas, aplicaciones tópicas (p. ej., para erupciones cutáneas), aerosoles inhalados (p. ej., para enfermedades obstructivas de las vías respiratorias), colirios o inyecciones locales (p. ej., intraarticulares).
   6. Radioterapia dentro de las 2 semanas (3 semanas si WBRT) antes de comenzar el tratamiento del estudio (todos los efectos tóxicos agudos deben resolverse a NCI-CTCAE versión 5.0 grado <1, excepto las toxicidades que no se consideran un riesgo de seguridad para el paciente a discreción del investigador). Los pacientes que recibieron radioterapia previa en >25 % de la médula ósea no son elegibles independientemente de cuándo se administró.
   7. Cirugía mayor u otra terapia contra el cáncer no especificada previamente dentro de las 4 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio Resolución de todos los efectos tóxicos agudos de la terapia contra el cáncer o procedimientos quirúrgicos previos a NCI-CTCAE versión 5.0 grado ≤ 1 (excepto alopecia u otras toxicidades no se considera un riesgo para la seguridad del paciente a criterio del investigador) es obligatoria.
6. No pueden, por ningún motivo, someterse a una resonancia magnética del cerebro.

7. Tiene cualquiera de los siguientes con respecto a la enfermedad del SNC:

   1. Cualquier lesión cerebral no tratada > 2 cm de tamaño.
   2. Cualquier lesión cerebral que se crea que requiere tratamiento local inmediato, incluida (pero no limitada a) una lesión en un sitio anatómico donde el aumento de tamaño o el posible edema relacionado con el tratamiento pueden suponer un riesgo para el paciente (p. lesiones del tronco cerebral). Los pacientes que se someten a un tratamiento local para tales lesiones identificadas mediante resonancia magnética cerebral con contraste de detección aún pueden ser elegibles para el estudio según los criterios descritos en los criterios de inclusión del SNC 7b.
   3. Enfermedad leptomeníngea conocida o concurrente documentada por el investigador.
   4. Uso continuo de corticosteroides para el control de los síntomas de metástasis cerebrales a una dosis diaria total de >2 mg de dexametasona (o equivalente).
   5. Convulsiones generalizadas o parciales complejas mal controladas (> 1/semana) o progresión neurológica manifiesta debido a metástasis cerebrales a pesar de la terapia dirigida al SNC.

8. Tiene una enfermedad cardíaca no controlada clínicamente significativa y/o eventos cardíacos recientes, incluidos cualquiera de los siguientes:

   1. Arritmia ventricular que requiere tratamiento.
   2. Infarto de miocardio o angina inestable en los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
   3. Hipertensión no controlada (definida como presión arterial sistólica persistente > 150 mm Hg y/o presión arterial diastólica > 100 mm Hg con medicamentos antihipertensivos).
   4. Cualquier historial de insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (CHF).
   5. Antecedentes de disminución de la FEVI por debajo del 50 % durante o después del tratamiento previo con trastuzumab u otra toxicidad cardíaca durante el tratamiento previo con trastuzumab que requirió la interrupción del tratamiento con trastuzumab.
9. Tener un diagnóstico de cualquier otra neoplasia maligna dentro de los 3 años anteriores a la inclusión, excepto cáncer de piel de células basales o de células escamosas tratado adecuadamente, o carcinoma in situ de cuello uterino o colorrectal.
10. Tener antecedentes de reacciones alérgicas a trastuzumab, vinorelbina o tucatinib (o compuestos química o biológicamente similares), excepto reacciones relacionadas con la infusión de Grado 1 o 2 a trastuzumab o vinorelbina que se manejaron con éxito.
11. Tiene dificultades para tragar tabletas, síndrome de malabsorción, enfermedad que afecta significativamente la función gastrointestinal, resección del estómago o del intestino delgado, o enfermedad inflamatoria intestinal activa (p. ej., enfermedades ulcerativas).
12. Tener serología positiva para el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH), o infección activa para hepatitis B, hepatitis C u otra enfermedad hepática crónica conocida.
13. Otras condiciones médicas agudas o crónicas graves (como neuropatía grado 3-4) o condiciones psiquiátricas o anomalías de laboratorio que puedan aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del tratamiento del estudio o que puedan interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, haría al paciente inapropiado para participar en este estudio.

14. Está embarazada, amamantando o planeando un embarazo. Mujeres en edad fértil o parejas de mujeres en edad fértil, a menos que acepten permanecer abstinentes o usen métodos anticonceptivos no hormonales únicos o combinados que resulten en una tasa de falla de < 1% por año durante el período de tratamiento y para al menos 7 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio.

    1. La abstinencia solo es aceptable si está en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del paciente. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos o posteriores a la ovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.
    2. Ejemplos de métodos anticonceptivos no hormonales con una tasa de fracaso de <1% por año incluyen la ligadura de trompas, la esterilización masculina (solo si él es la única pareja y se ha realizado al menos 6 meses antes de la selección) y ciertos dispositivos intrauterinos.
    3. Alternativamente, se pueden combinar dos métodos (p. ej., dos métodos de barrera, como un condón y un capuchón cervical) para lograr una tasa de fracaso de <1% por año. Los métodos de barrera siempre deben complementarse con el uso de un espermicida.
    4. Los participantes masculinos no deben donar esperma durante el estudio y hasta el período de tiempo especificado anteriormente.