Icaritin Soft Capsule versus tableta Huachansu v první linii léčby neresekovatelného hepatocelulárního karcinomu se špatným stavem a obohacením biomarkerů (Studie obohacení biomarkerů u pacientů s HCC se špatnou prognózou, BESTPOP) (BESTPOP)

Kritéria pro zařazení:

1. Muž nebo žena, 18 let a starší;
2. pacienti s HCC, kteří splňují klinická diagnostická kritéria Čínské diagnostické a léčebné směrnice primárního karcinomu jater (vydání 2022) a/nebo s histopatologicky/cytologicky potvrzenou diagnózou;
3. neresekabilní pacienti s HCC;
4. Pacienti se skóre kompozitního biomarkeru periferní krve ≥ 2 body, 1 bod každý pro AFP ≥ 400 ng/ml, TNF-α < 2,5 pg/ml a IFN-γ ≥ 7,0 pg/ml;
5. Žádná předchozí systémová léčba první linie pro HCC, včetně sorafenibu, lenvatinibu, donafenibu, atezolizumabu plus bevacizumabu, sintilimabu plus a biosimilárního bevacizumabu, kamrelizumabu plus apatinibu a durvalumabu plus tremelimumabu, oxalimumabu, oxaliplatiny na bázi systémové chemoterapie4, chemoterapie LFhuOX, LF další protirakovinná léčiva, jako jsou cílená činidla, inhibitory imunitního kontrolního bodu a systémová chemoterapie;
6. Child-Pugh skóre ≤ 7;

7. Funkce životně důležitých orgánů by měly splňovat následující požadavky:

   ① Hematopoetická funkce: krevní destičky ≥ 40×10^9/l, hemoglobin ≥ 80 g/l, bílé krvinky ≥ 2,0×10^9/l;

   ② Funkce jater: celkový bilirubin ≤ 1,5násobek horní hranice normy (ULN), alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 5×ULN; albumin > 28 g/l;

   ③ Funkce ledvin: Sérový kreatinin ≤ 1,5×ULN nebo rychlost clearance kreatininu ≥ 50 ml/min;

8. Pokud HBV-DNA ≥ 10^4 kopií/ml (2000 IU/ml), musí být před zařazením použita antivirová a jaterní ochranná terapie, dokud HBV-DNA < 10^4 kopií/ml (2000 IU/ml). V takovém případě by měla být antivirotika podávána nepřetržitě a během období studie bude sledována funkce jater a zátěž virem hepatitidy B;
9. Pacienti, kteří splňují jednu ze dvou podmínek: (A) nejsou nebo jsou méně vhodnými kandidáty pro standardní léčbu první linie doporučenou směrnicemi; (B) nejsou ochotni přijímat standardní léčbu první linie doporučenou směrnicemi.
10. Chirurgická resekce skončila > 3 měsíce, lokální ablace, intervence na jaterní tepně nebo radioterapie skončila > 4 týdny před randomizací (implantace radioaktivních částic skončila > 3 měsíce) a příslušné nežádoucí reakce se zotavily. Pacienti bez extrahepatálního šíření musí mít rentgenový průkaz progrese onemocnění po lokální léčbě;
11. Pacienti, kteří dříve dostávali adjuvantní systémovou léčbu po chirurgické resekci, zaznamenali první radiologickou progresi onemocnění více než 6 měsíců po vysazení adjuvantní terapie, budou způsobilí k zařazení;
12. Během 2 týdnů před randomizací nebyla žádná léčba přípravky moderní čínské tradiční medicíny s protinádorovými indikacemi (viz 11. zařazovací kritérium, pokud byly huaierovy granule použity jako systémová adjuvantní terapie), imunomodulátory, jako je interferon-α a thymalfasin, nádorové vakcíny a buněčná imunoterapie;
13. Žádná krevní transfuze nebo infuze krevních produktů, žádné použití hematopoetických růstových faktorů (jako je faktor G-CSF stimulující kolonie granulocytů) a žádná infuze albuminu během 2 týdnů před randomizací;
14. ≥1 měřitelná léze podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST 1.1), definovaná jako nelymfoidní léze s nejdelším průměrem ≥ 10 mm nebo léze lymfatických uzlin s krátkou osou ≥ 15 mm; léze po předchozí radioterapii nebo jiné lokoregionální terapii, u které byla prokázána progrese potvrzená podle RECIST v1.1 s nejdelším průměrem ≥ 10 mm naskenovaným dynamicky vylepšeným CT/dynamicky vylepšenou MRI, je třeba považovat za měřitelnou lézi.
15. skóre výkonnosti (PS) východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG) 0 nebo 1;
16. Očekávané přežití ≥ 12 týdnů;
17. Vhodné budou pacientky ve fertilním věku s negativním krevním těhotenstvím během prvních 7 dnů před randomizací; Pacientky ve fertilním věku nebo muži se sexuálními partnerkami ve fertilním věku by měli během léčby a do 3 měsíců po poslední dávce používat účinná antikoncepční opatření;
18. Dobrovolný souhlas s podepsáním informovaného souhlasu a ochota a schopnost dodržovat harmonogramy protokolu a testování;
19. Žádná léčba jinými hodnocenými léky nebo zdravotnickými prostředky během 4 týdnů před randomizací.

Kritéria vyloučení:

1. Obsazení nádoru ≥ 70 % jater nebo obsazení nádorovým trombem ≥ 50 % hlavního kmene portální žíly nebo mezenterické žíly nebo nádorového trombu dolní duté žíly;
2. Středně těžký až těžký ascites, tj. skóre indikátoru je > 2; Středně těžký až závažný nebo symptomatický pleurální výpotek a perikardiální výpotek vyžadující drenáž;
3. Příjem velkého chirurgického zákroku (kraniotomie, torakotomie, laparotomie, náhrada kyčelního kloubu, atd.) během 28 dnů před randomizací nebo plánovaného podstoupení velkého chirurgického zákroku během studie;
4. Jiné typy primární rakoviny jater, jako je intrahepatální cholangiokarcinom, smíšený HCC a cholangiokarcinom, fibrolamelární HCC atd. Ostatní malignity do 5 let před podpisem informovaného souhlasu nebo v současnosti, s výjimkou radikálně léčeného bazaliomu kůže, spinocelulárního karcinomu kůže a/nebo radikálně resekovaného karcinomu in situ;
5. Těhotné nebo kojící ženy;
6. ischemie myokardu nebo infarkt myokardu stupně 2 nebo vyšší (NCI-CTCAE v5.0), špatně kontrolovaná arytmie a/nebo srdeční nedostatečnost třídy III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA);
7. Pacienti, kteří dříve podstoupili alogenní transplantaci včetně transplantace jater, nebo plánují transplantaci jater během studie podstoupit;
8. Anamnéza jaterní encefalopatie a/nebo jaterní nefropatie během 6 měsíců před podpisem informovaného souhlasu;
9. HCV-RNA pozitivní, ALT a/nebo AST > 2xULN;
10. Pozitivní na protilátky proti viru lidské imunodeficience (HIV);
11. Závažná infekce (≥ 3. stupeň kritérií NCI-CTCAE v5.0) při randomizaci;
12. Neschopnost polykat, chronický průjem nebo střevní obstrukce, což významně ovlivní perorální podání a absorpci studovaného léku;
13. Anamnéza gastrointestinálního krvácení do 6 měsíců před podpisem informovaného souhlasu nebo se zřetelnou tendencí ke gastrointestinálnímu krvácení v současnosti, jako jsou: lokální aktivní vředy, skrytá krev ve stolici ≥ 2+ nebo pozitivní ve dvou po sobě jdoucích testech (je třeba věnovat pozornost vyloučení vlivu potravin, léků a jiných nemocí);
14. Aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou léčbu (např. NSAID, imunosupresiva, biologická léčiva, kortikosteroidy atd.) s výjimkou pacientů, kteří dostávají substituční léčbu (např. hypotyreóza léčená tyroxinem, diabetes mellitus 1. typu léčený inzulínem, nedostatečnost nadledvin nebo hypofýzy léčená fyziologickými kortikosteroidy , atd.);
15. Známá metastáza centrálního nervového systému (CNS); pacienti s podezřením na metastázy do CNS potřebují k vyloučení podstoupit cerebrální MRI/CT;
16. Významné abnormality koagulační funkce: mezinárodní standardizovaný poměr (INR) > 1,5 nebo protrombinový čas (PT) > 16 s;
17. Anamnéza schizofrenie nebo zneužívání psychiatrických drog;
18. Známá alergie nebo intolerance na jakoukoli složku přípravků icaritin nebo huachansu;
19. Další podmínky, které zkoušející považuje za nevhodné pro účast v této studii.