Cápsula mole de icaritina versus comprimido de huachansu no tratamento de primeira linha de carcinoma hepatocelular irressecável com condições ruins e enriquecimento de biomarcadores (Estudo de enriquecimento de biomarcadores de pacientes com CHC de prognóstico ruim, BESTPOP) (BESTPOP)

Critério de inclusão:

1. Masculino ou feminino, maior de 18 anos;
2. Pacientes com CHC que atendem aos critérios de diagnóstico clínico da Diretriz Chinesa de Diagnóstico e Tratamento do Câncer Primário de Fígado (edição de 2022) e/ou com diagnóstico confirmado histopatologicamente/citologicamente;
3. Pacientes com CHC irressecável;
4. Pacientes com um biomarcador composto de sangue periférico Pontuação ≥ 2 pontos, 1 ponto cada para AFP ≥ 400 ng/mL, TNF-α < 2,5 pg/mL e IFN-γ ≥ 7,0 pg/mL ;
5. Sem tratamento sistêmico de primeira linha anterior para CHC, incluindo sorafenibe, lenvatinibe, donafenibe, atezolizumabe mais bevacizumabe, sintilimabe mais um biossimilar de bevacizumabe, camrelizumabe mais apatinibe e durvalumabe mais tremelimumabe, quimioterapia sistêmica baseada em oxaliplatina (FOLFOX4), icaritin, huachansu e outras drogas anticancerígenas, como agentes direcionados, inibidores do ponto de controle imunológico e quimioterapia sistêmica;
6. Escore de Child-Pugh ≤ 7;

7. As funções dos órgãos vitais devem atender aos seguintes requisitos:

   ① Função hematopoiética: plaquetas ≥ 40×10^9/L, hemoglobina ≥ 80 g/L, glóbulos brancos ≥ 2,0×10^9/L;

   ② Função hepática: bilirrubina total ≤ 1,5 vezes o limite superior normal (LSN), alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 5×LSN; albumina ≥ 28 g/L;

   ③ Função renal: Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN, ou taxa de depuração de creatinina ≥ 50 mL/min;

8. Se HBV-DNA ≥ 10^4 cópias/mL (2.000 UI/mL), terapia antiviral e de proteção hepática deve ser usada antes da inscrição, até que HBV-DNA < 10^4 cópias/mL (2.000 UI/mL). Nesse caso, as drogas antivirais devem ser administradas continuamente e a função hepática e a carga do vírus da hepatite B serão monitoradas durante o período do estudo;
9. Pacientes que atendem a uma das duas condições: (A) não são ou são candidatos menos adequados para tratamentos padrão de primeira linha recomendados pelas diretrizes; (B) não estão dispostos a receber tratamentos padrão de primeira linha recomendados pelas diretrizes.
10. A ressecção cirúrgica terminou > 3 meses, a ablação local, a intervenção da artéria hepática ou a radioterapia terminaram > 4 semanas antes da randomização (a implantação de partículas radioativas terminou > 3 meses) e as reações adversas relevantes foram recuperadas. Pacientes sem disseminação extra-hepática devem apresentar evidência radiográfica de progressão da doença após o tratamento local;
11. Os pacientes que receberam terapia sistêmica adjuvante anteriormente após a ressecção cirúrgica apresentaram a primeira progressão radiográfica da doença mais de 6 meses após a retirada da terapia adjuvante serão elegíveis para inscrição;
12. Dentro de 2 semanas antes da randomização, nenhum tratamento com preparações da medicina tradicional chinesa moderna com indicações antitumorais (consulte o 11º critério de inclusão quando o grânulo huaier foi usado como terapia adjuvante sistêmica), imunomoduladores como interferon-α e timalfasina, vacinas tumorais e imunoterapia celular;
13. Sem transfusão de sangue ou infusão de hemoderivados, sem uso de fatores de crescimento hematopoiéticos (como fator estimulador de colônias de granulócitos G-CSF) e sem infusão de albumina dentro de 2 semanas antes da randomização;
14. ≥1 lesão mensurável de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST 1.1), definida como uma lesão não linfóide com o maior diâmetro ≥ 10 mm ou uma lesão linfonodal com eixo curto ≥ 15 mm; uma lesão após radioterapia anterior ou outra terapia locorregional que tenha demonstrado progressão confirmada por RECIST v1.1 com o maior diâmetro ≥ 10 mm escaneada por TC/RM dinâmica aprimorada deve ser considerada uma lesão mensurável.
15. Pontuação de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1;
16. Sobrevida esperada de ≥ 12 semanas;
17. Serão elegíveis pacientes do sexo feminino em idade reprodutiva com gravidez sanguínea negativa nos primeiros 7 dias antes da randomização; Pacientes do sexo feminino em idade reprodutiva ou pacientes do sexo masculino com parceiras sexuais do sexo feminino em idade reprodutiva devem tomar medidas contraceptivas eficazes durante o tratamento e dentro de 3 meses após a última dose;
18. Concordância voluntária em assinar o consentimento informado e a disposição e capacidade de cumprir os cronogramas e testes do protocolo;
19. Nenhum tratamento com quaisquer outros medicamentos em investigação ou dispositivos médicos dentro de 4 semanas antes da randomização.

Critério de exclusão:

1. Ocupação tumoral ≥ 70% do fígado, ou ocupação trombo tumoral ≥ 50% do tronco principal da veia porta, veia mesentérica ou trombo tumoral da veia cava inferior;
2. Ascite moderada a grave, ou seja, o escore do indicador é > 2; moderado a grave, ou derrame pleural sintomático e derrame pericárdico requerendo drenagem;
3. Recebimento de cirurgia de grande porte (craniotomia, toracotomia, laparotomia, substituição do quadril, etc.) dentro de 28 dias antes da randomização ou planejado para receber cirurgia de grande porte durante o estudo;
4. Outros tipos de câncer hepático primário, como colangiocarcinoma intra-hepático, CHC misto e colangiocarcinoma, CHC fibrolamelar, etc. Outras doenças malignas nos 5 anos anteriores à assinatura do termo de consentimento informado ou no presente, excluindo carcinoma basocelular da pele radicalmente tratado, carcinoma espinocelular da pele e/ou carcinoma radicalmente ressecado in situ;
5. Mulheres grávidas ou lactantes;
6. Grau 2 ou superior de isquemia miocárdica ou infarto do miocárdio (NCI-CTCAE v5.0), arritmia mal controlada e/ou insuficiência cardíaca classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA);
7. Pacientes que receberam anteriormente transplante alogênico, incluindo transplante de fígado, ou planejam se submeter a transplante de fígado durante o estudo;
8. História de encefalopatia hepática e/ou nefropatia hepática nos 6 meses anteriores à assinatura do consentimento informado;
9. HCV-RNA positivo, ALT e/ou AST > 2×LSN;
10. Anticorpo positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV);
11. Infecção grave (≥ Grau 3 dos critérios NCI-CTCAE v5.0) na randomização;
12. Incapaz de engolir, diarreia crônica ou obstrução intestinal, o que afetará significativamente a administração oral e a absorção do medicamento em estudo;
13. História de hemorragia gastrointestinal nos 6 meses anteriores à assinatura do consentimento informado, ou com clara tendência para hemorragia gastrointestinal presente, tais como: úlceras ativas locais, sangue oculto nas fezes ≥ 2+ ou positivo em dois testes consecutivos (deve-se prestar atenção para excluir a influência de alimentos, medicamentos e outras doenças);
14. Doenças autoimunes ativas que requerem tratamento sistêmico (por exemplo, AINEs, imunossupressores, biológicos, corticosteróides, etc.), exceto para pacientes recebendo terapia de reposição (por exemplo, hipotireoidismo tratado com tiroxina, diabetes mellitus tipo 1 tratado com insulina, insuficiência adrenal ou hipofisária tratada com corticosteróides fisiológicos , etc);
15. Metástase conhecida do sistema nervoso central (SNC); pacientes com suspeita de metástase no SNC precisam ser submetidos a RM/TC cerebral para exclusão;
16. Anormalidades significativas da função de coagulação: razão padronizada internacional (INR) > 1,5 ou tempo de protrombina (PT) > 16 s;
17. História de esquizofrenia ou abuso de drogas psiquiátricas;
18. Alergia ou intolerância conhecida a qualquer ingrediente das preparações de icaritin ou huachansu;
19. Outras condições que o investigador considere inadequadas para a participação neste estudo.