Venetoclax a Bomedemstat u pacientů s relabující/refrakterní akutní myeloidní leukémií (VenBom)

Kritéria pro zařazení:

A. Potvrzená diagnóza jednoho z následujících:

1. Recidivující/refrakterní akutní myeloidní leukémie (AML) po selhání alespoň jedné standardní terapie první linie. Pacienti musí mít diagnózu AML podle kritérií Světové zdravotnické organizace (WHO) bez ohledu na etiologii, podtyp nebo historii léčby.

B. Dospělí muži nebo ženy ve věku 18 let nebo starší.

C. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 nebo 2 (Příloha A: Škály stavu výkonnosti).

D. Pacienti musí splňovat následující laboratorní kritéria:

1. Celkový bilirubin ≤ 2 horní hranice normy (ULN) s výjimkou pacientů s Gilbertovým syndromem. Pacienti s Gilbertovým syndromem se mohou zapsat, pokud je přímý bilirubin ≤ 1,5 x ULN přímého bilirubinu.
2. Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartáttransamináza (AST) musí být ≤ 3 × ULN.
3. Vypočtená clearance kreatininu > 50 ml/min.
4. Hemoglobin > 8 g/dl (předchozí transfuze červených krvinek (RBC) povolena). K dosažení této hodnoty může být pacientům podána transfuze. Zvýšený nepřímý bilirubin v důsledku posttransfuzní hemolýzy je povolen.
5. Počet bílých krvinek (WBC) < 25 000 buněk/μl před podáním VenBom v 1. cyklu, den 1. Poznámka: Pouze během 1. cyklu lze hydroxymočovinu použít ke kontrole hladiny cirkulujících leukemických blastových buněk tak, aby nebyla nižší než 10 000 buněk/ μL.
6. Počet krevních destiček ≥ 20 000 buněk/μl před podáním VenBom v cyklu 1 den 1. Poznámka: K dosažení této prahové hodnoty jsou povoleny transfuze.

E. Vhodný žilní přístup, který umožní veškeré odběry krve související se studií (bezpečnost a výzkum).

F. Odhadovaná délka života podle úsudku zkoušejícího, která umožní léčbu v délce nejméně 3 měsíců.

G. Před provedením jakéhokoli postupu souvisejícího se studií, který není součástí standardní lékařské péče, musí být udělen dobrovolný písemný souhlas s tím, že pacient může souhlas kdykoli odvolat, aniž by tím byla dotčena budoucí lékařská péče nebo jiné výhody, na které má nárok obdržet.

H. Pacientky, které:

1. Jsou postmenopauzální (bez menstruace po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny. Vysoká hladina folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v postmenopauzálním rozmezí může být použita k potvrzení postmenopauzálního stavu u žen, které neužívají hormonální antikoncepci nebo hormonální substituční terapii. Při absenci 12 měsíců menorey je však jedno měření FSH nedostatečné.), NEBO
2. jsou chirurgicky sterilní, NEBO
3. Pokud jsou ve fertilním věku: Souhlaste s tím, že budete praktikovat 1 vysoce účinnou metodu a 1 další účinnou (bariérovou) metodu antikoncepce, a to současně od podpisu informovaného souhlasu do 4 měsíců po poslední dávce hodnoceného léku (žena a mužské kondomy by se neměly používat společně), NEBO souhlasit s praktikováním skutečné abstinence, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem pacienta. (Pravidelná abstinence [např. kalendářní, ovulace, symptotermální, postovulační metody] vysazení, pouze spermicidy a laktační amenorea nejsou přijatelné metody antikoncepce).

I. Mužští pacienti, i když jsou chirurgicky sterilizováni (tj. stav po vazektomii), kteří:

1. souhlasit s používáním účinné bariérové ​​antikoncepce během celého studijního období léčby a po dobu 4 měsíců po poslední dávce studovaného léku (ženské a mužské kondomy by neměly být používány společně), NEBO
2. Souhlaste s praktikováním skutečné abstinence, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem pacienta. (Pravidelná abstinence [např. kalendářní, ovulace, symptotermální, postovulační metody pro partnerku] vysazení, pouze spermicidy a laktační amenorea nejsou přijatelné metody antikoncepce).

J. Přístupné k hodnocení kostní dřeně a odběru periferní krve v protokolem požadovaných časových bodech odběru.

Kritéria vyloučení:

A. Léčba klinicky významnými induktory metabolických enzymů během 14 dnů před první dávkou studovaného léčiva. (Pokyny k použití silných nebo středně silných inhibitorů/induktorů cytochromu P450 (CYP3A) najdete v části 6.3.)

B. Diagnóza akutní promyelocytární leukémie (APL)

C. Terapie jakýmikoli hodnocenými produkty, antineoplastickou terapií nebo radioterapií během 14 dnů před cyklem 1, dnem 1. Výjimka: Pacienti aktivně užívající hydroxymočovinu jsou způsobilí a mohou pokračovat v podávání hydroxymočoviny ke kontrole hladiny cirkulujících leukemických blastů. ne nižší než 10 000 buněk/μl během cyklu 1 léčby podle protokolu.

D. Kandidáti na standardní a/nebo potenciálně kurativní léčbu (kandidát je definován jako pacient, který je způsobilý a ochotný tuto léčbu podstoupit).

E. Velký chirurgický zákrok během 14 dnů před první dávkou studovaného léčiva nebo plánovaný chirurgický zákrok během období studie.

F. Průjem 2. nebo vyššího stupně, jak je definován v National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) verze 5.0 navzdory optimální protiprůjmové podpůrné péči během 7 dnů před 1. cyklem, dnem 1.

G. Známé kardiopulmonální onemocnění definované jako jedno z následujících:

1. Nekontrolovaný vysoký krevní tlak (tj. systolický krevní tlak > 180 mm Hg, diastolický krevní tlak > 95 mm Hg)
2. Kardiomyopatie nebo ischemická choroba srdeční v anamnéze. Výjimka: Pacienti s ischemickou chorobou srdeční, kteří podstoupili léčbu pro akutní koronární syndrom (AKS), infarkt myokardu (MI) a/nebo revaskularizační operaci koronárních tepen (např. bypass koronární tepny, stent) déle než 6 měsíců před screeningem a kteří jsou bez srdečních příznaků se mohou zapsat.
3. Městnavé srdeční selhání (New York Heart Association (NYHA) třída III nebo IV nebo třída II s nedávnou dekompenzací vyžadující hospitalizaci nebo odeslání na kliniku srdečního selhání do 4 týdnů před screeningem).
4. Středně těžká až těžká aortální a/nebo mitrální stenóza nebo jiná valvulopatie (probíhající).
5. Známá středně těžká až těžká chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN), intersticiální plicní onemocnění a plicní fibróza.

H. Aktivní nekontrolovaná infekce nebo závažné infekční onemocnění, jako je těžký zápal plic, meningitida nebo septikémie.

I. Virus nekontrolované lidské imunodeficience (HIV), definovaný jako datovatelná virová zátěž.

J. Známý séropozitivní povrchový antigen hepatitidy B. (Poznámka: Pacienti, kteří mají izolovanou pozitivní jádrovou protilátku proti hepatitidě B (tj. s negativním povrchovým antigenem hepatitidy B a negativní povrchovou protilátkou proti hepatitidě B), musí mít nedetekovatelnou virovou zátěž hepatitidy B, pokud se chtějí této studie zúčastnit.)

K. Známé aktivní infekce hepatitidy C. (Poznámka: Pacienti, kteří jsou pozitivní na povrchový antigen hepatitidy C, jsou způsobilí, pokud mají nedetekovatelnou virovou zátěž hepatitidy C.)

L. Ženy ve fertilním věku, které odmítají buď praktikovat 2 účinné metody antikoncepce současně nebo se zdrží heterosexuálního styku od podpisu informovaného souhlasu do 30 dnů po poslední dávce studovaného léku.

M. Sexuálně aktivní muži, kteří odmítají praktikovat účinnou bariérovou antikoncepci během celého studijního léčebného období a 4 měsíce po poslední dávce studovaného léku (zahrnuje muže chirurgicky sterilizované - tj. stav po vasektomii).

N. Pacientky, které kojí i kojí nebo mají pozitivní těhotenský test v séru během období screeningu nebo pozitivní těhotenský test v moči 1. den před první dávkou studovaného léku.

O. Pacientky, které mají v úmyslu darovat vajíčka (vajíčka) v průběhu této studie nebo do 4 měsíců po podání poslední dávky studovaného léku.

P. Pacienti mužského pohlaví, kteří mají v úmyslu darovat sperma v průběhu této studie nebo do 4 měsíců po obdržení poslední dávky studovaného léku.

Q. Jakékoli závažné lékařské nebo psychiatrické onemocnění, které by podle názoru zkoušejícího mohlo potenciálně narušit dokončení studijních postupů.

R. Symptomatické postižení centrálního nervového systému (CNS).

S. Diagnostikována nebo léčena pro jinou malignitu během 2 let před randomizací nebo dříve diagnostikovaná s jinou malignitou a mají jakékoli známky reziduální choroby. Pacienti s nemelanomovým karcinomem kůže nebo karcinomem in situ jakéhokoli typu nejsou vyloučeni, pokud podstoupili resekci.

T. Známá jaterní cirhóza nebo těžká preexistující porucha jater.

U. Současné užívání zakázaného léku (oddíl 4.12) nebo se očekává, že bude vyžadovat některý z těchto léků během léčby studovaným lékem.

V. Pacienti s nekontrolovanou koagulopatií nebo krvácivou poruchou.

W. Život ohrožující onemocnění nesouvisející s rakovinou.

X. Pacienti s narušenou schopností rozhodování.