Venetoclax en Bomedemstat bij patiënten met recidiverende/refractaire acute myeloïde leukemie (VenBom)

Inclusiecriteria:

A. Bevestigde diagnose van een van de volgende:

1. Recidiverende/refractaire acute myeloïde leukemie (AML) na falen van ten minste één standaard eerstelijnsbehandeling. Patiënten moeten een AML-diagnose hebben volgens de criteria van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO), ongeacht etiologie, subtype of behandelingsgeschiedenis.

B. Volwassen mannelijke of vrouwelijke patiënten van 18 jaar of ouder.

C. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0, 1 of 2 (bijlage A: prestatiestatusschalen).

D. Patiënten moeten voldoen aan de volgende laboratoriumcriteria:

1. Totaal bilirubine ≤ 2 bovengrens van normaal (ULN), behalve bij patiënten met het syndroom van Gilbert. Patiënten met het syndroom van Gilbert kunnen zich inschrijven als het directe bilirubine ≤ 1,5 x ULN van het directe bilirubine is.
2. Alanineaminotransferase (ALT) en aspartaattransaminase (AST) moeten ≤ 3 × ULN zijn.
3. Berekende creatinineklaring > 50 ml/min.
4. Hemoglobine > 8 g/dL (eerdere rode bloedceltransfusie (RBC) toegestaan). Patiënten kunnen een transfusie krijgen om deze waarde te bereiken. Verhoogd indirect bilirubine als gevolg van hemolyse na transfusie is toegestaan.
5. Aantal witte bloedcellen (WBC) < 25.000 cellen/μL vóór toediening van VenBom op dag 1 van cyclus 1. Opmerking: Alleen tijdens cyclus 1 kan hydroxyurea worden gebruikt om het aantal circulerende leukemische blastcellen te reguleren tot niet lager dan 10.000 cellen/μl. μL.
6. Aantal bloedplaatjes ≥ 20.000 cellen/μl vóór toediening van VenBom op cyclus 1 dag 1. Opmerking: transfusies mogen deze drempel bereiken.

E. Geschikte veneuze toegang om alle studiegerelateerde bloedafnames mogelijk te maken (veiligheid en onderzoek).

F. Geschatte levensverwachting, naar het oordeel van de onderzoeker, die een behandeling van ten minste 3 maanden mogelijk maakt.

G. Vrijwillige schriftelijke toestemming moet worden gegeven vóór uitvoering van een studiegerelateerde procedure die geen deel uitmaakt van de standaard medische zorg, met dien verstande dat de toestemming op elk moment door de patiënt kan worden ingetrokken zonder afbreuk te doen aan toekomstige medische zorg of andere voordelen waarop zij recht hebben ontvangen.

H. Vrouwelijke patiënten die:

1. Zijn postmenopauzaal (geen menstruatie gedurende 12 maanden zonder een alternatieve medische oorzaak. Een hoog niveau van follikelstimulerend hormoon (FSH) in het postmenopauzale bereik kan worden gebruikt om een ​​postmenopauzale toestand te bevestigen bij vrouwen die geen hormonale anticonceptie of hormonale substitutietherapie gebruiken. Bij afwezigheid van 12 maanden menorroe is een enkele FSH-meting echter onvoldoende.) OF
2. Zijn chirurgisch steriel, OF
3. Als ze in de vruchtbare leeftijd zijn: Kom overeen om tegelijkertijd 1 zeer effectieve methode en 1 aanvullende effectieve (barrière)methode van anticonceptie toe te passen, vanaf het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming tot 4 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel (vrouwelijke en mannencondooms mogen niet samen worden gebruikt), OF ermee instemmen echte onthouding te beoefenen, wanneer dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van de patiënt. (Periodieke onthouding [bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden] onthouding, alleen zaaddodende middelen en lactatie-amenorroe zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden).

I. Mannelijke patiënten, zelfs indien chirurgisch gesteriliseerd (d.w.z. status na vasectomie), die:

1. Akkoord gaan met het toepassen van effectieve barrière-anticonceptie gedurende de gehele behandelperiode van het onderzoek en tot 4 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel (condooms voor vrouwen en mannen mogen niet samen worden gebruikt), OF
2. Spreek af om echte onthouding te beoefenen, wanneer dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van de patiënt. (Periodieke onthouding [bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden voor de vrouwelijke partner] onthouding, alleen zaaddodende middelen en lactatie-amenorroe zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden).

J. Geschikt voor beenmergevaluatie en perifere bloedafname op de volgens het protocol vereiste verzameltijdstippen.

Uitsluitingscriteria:

A. Behandeling met klinisch significante metabolische enzyminductoren binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. (Zie rubriek 6.3 voor instructies over het gebruik van sterke of matige cytochroom P450 (CYP3A)-remmers/-inductoren.)

B. Diagnose van acute promyelocytische leukemie (APL)

C. Therapie met onderzoeksproducten, antineoplastische therapie of radiotherapie binnen 14 dagen voorafgaand aan cyclus 1, dag 1. Uitzondering: patiënten die actief hydroxyurea krijgen, komen in aanmerking en kunnen hydroxyurea blijven krijgen om het aantal circulerende leukemische blasten onder controle te houden niet lager dan 10.000 cellen/μL tijdens cyclus 1 van de protocolbehandeling.

D. Kandidaten voor standaard en/of potentieel curatieve behandelingen (een kandidaat wordt gedefinieerd als een patiënt die zowel in aanmerking komt als bereid is om deze behandelingen te ondergaan).

E. Grote operatie binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel of een geplande operatie tijdens de onderzoeksperiode.

F. Graad 2 of hoger diarree zoals gedefinieerd door National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versie 5.0, ondanks optimale ondersteunende zorg tegen diarree binnen 7 dagen voorafgaand aan cyclus 1, dag 1.

G. Bekende cardiopulmonale ziekte gedefinieerd als een van de volgende:

1. Ongecontroleerde hoge bloeddruk (d.w.z. systolische bloeddruk > 180 mm Hg, diastolische bloeddruk > 95 mm Hg)
2. Cardiomyopathie of voorgeschiedenis van ischemische hartziekte. Uitzondering: Patiënten met ischemische hartziekte die langer dan 6 maanden voor de screening zijn behandeld voor acuut coronair syndroom (ACS), myocardinfarct (MI) en/of coronaire revascularisatiechirurgie (bijv. coronaire bypasstransplantaat, stent) zijn zonder cardiale symptomen kunnen inschrijven.
3. Congestief hartfalen (New York Heart Association (NYHA) Klasse III of IV of Klasse II met een recente decompensatie waarvoor ziekenhuisopname of verwijzing naar een hartfalenkliniek binnen 4 weken voor de screening nodig was).
4. Matige tot ernstige aorta- en/of mitralisklepstenose of andere valvulopathie (aanhoudend).
5. Bekende matige tot ernstige chronische obstructieve longziekte (COPD), interstitiële longziekte en longfibrose.

H. Actieve ongecontroleerde infectie of ernstige infectieziekte, zoals ernstige longontsteking, meningitis of bloedvergiftiging.

I. Ongecontroleerd humaan immunodeficiëntievirus (HIV), gedefinieerd als dateerbare virale lading.

J. Bekend hepatitis B-oppervlakte-antigeen seropositief. (Opmerking: patiënten die positief hepatitis B-kernantilichaam hebben geïsoleerd (d.w.z. in de setting van negatief hepatitis B-oppervlakteantigeen en negatief hepatitis B-oppervlakte-antilichaam) moeten een niet-detecteerbare hepatitis B-virale lading hebben als ze aan dit onderzoek willen deelnemen.)

K. Bekende actieve hepatitis C-infecties. (Opmerking: patiënten die hepatitis C-oppervlakte-antigeen-positief zijn, komen in aanmerking als ze een niet-detecteerbare hepatitis C-virale belasting hebben.)

L. Vrouwtjes in de vruchtbare leeftijd die weigeren om 2 effectieve anticonceptiemethodes tegelijkertijd toe te passen of zich te onthouden van heteroseksuele omgang vanaf het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming tot 30 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

M. Seksueel actieve mannen die weigeren effectieve barrière-anticonceptie toe te passen gedurende de gehele behandelingsperiode van het onderzoek en tot 4 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel (inclusief mannen die chirurgisch zijn gesteriliseerd - d.w.z. status na vasectomie).

N. Vrouwelijke patiënten die zowel borstvoeding geven als borstvoeding geven of een positieve serumzwangerschapstest hebben tijdens de screeningperiode of een positieve urinezwangerschapstest op dag 1 vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

O. Vrouwelijke patiënten die van plan zijn eicellen (eicellen) te doneren tijdens deze studie of binnen 4 maanden na ontvangst van hun laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel.

P. Mannelijke patiënten die van plan zijn sperma te doneren in de loop van dit onderzoek of binnen 4 maanden na ontvangst van hun laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel.

V. Elke ernstige medische of psychiatrische ziekte die, naar de mening van de Onderzoeker, de voltooiing van de studieprocedures zou kunnen belemmeren.

R. Symptomatische betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS).

S. Gediagnosticeerd of behandeld voor een andere maligniteit binnen 2 jaar vóór randomisatie of eerder gediagnosticeerd met een andere maligniteit en enig bewijs van residuele ziekte. Patiënten met niet-melanome huidkanker of carcinoma in situ van welk type dan ook worden niet uitgesloten als ze een resectie hebben ondergaan.

T. Bekende levercirrose of ernstige reeds bestaande leverfunctiestoornis.

U. Huidig ​​gebruik van een verboden medicijn (paragraaf 4.12) of naar verwachting een van deze medicijnen nodig tijdens de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel.

V. Patiënten met ongecontroleerde coagulopathie of bloedingsstoornis.

W. Levensbedreigende ziekte die geen verband houdt met kanker.

X. Patiënten met een verminderd beslissingsvermogen.