Venetoclax e Bomedemstat nei pazienti con leucemia mieloide acuta recidivante/refrattaria (VenBom)

Criterio di inclusione:

A. Diagnosi confermata di uno dei seguenti:

1. Leucemia mieloide acuta (LMA) recidivante/refrattaria a seguito del fallimento di almeno una terapia standard di prima linea. I pazienti devono avere una diagnosi di AML secondo i criteri dell'Organizzazione mondiale della sanità (OMS), indipendentemente dall'eziologia, dal sottotipo o dalla storia del trattamento.

B. Pazienti adulti di sesso maschile o femminile di età pari o superiore a 18 anni.

C. Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0, 1 o 2 (Appendice A: Scale dello stato delle prestazioni).

D. I pazienti devono soddisfare i seguenti criteri di laboratorio:

1. Bilirubina totale ≤ 2 limite superiore della norma (ULN) tranne nei pazienti con sindrome di Gilbert. I pazienti con sindrome di Gilbert possono arruolarsi se la bilirubina diretta è ≤ 1,5 x ULN della bilirubina diretta.
2. L'alanina aminotransferasi (ALT) e l'aspartato transaminasi (AST) devono essere ≤ 3 × ULN.
3. Clearance della creatinina calcolata > 50 ml/min.
4. Emoglobina > 8 g/dL (è consentita una precedente trasfusione di globuli rossi). I pazienti possono essere trasfusi per raggiungere questo valore. È consentito un aumento della bilirubina indiretta dovuto all'emolisi post-trasfusionale.
5. Conta leucocitaria (WBC) < 25.000 cellule/μL prima della somministrazione di VenBom al giorno 1 del ciclo 1. Nota: solo durante il ciclo 1, l'idrossiurea può essere utilizzata per controllare il livello della conta dei blasti leucemici circolanti a un valore non inferiore a 10.000 cellule/ microlitri.
6. Conta piastrinica ≥ 20.000 cellule/μL prima della somministrazione di VenBom il giorno 1 del ciclo 1. Nota: le trasfusioni consentite per raggiungere questa soglia.

E. Accesso venoso adeguato per consentire tutti i prelievi di sangue correlati allo studio (sicurezza e ricerca).

F. Aspettativa di vita stimata, a giudizio dello Sperimentatore, che consentirà di ricevere almeno 3 mesi di trattamento.

G. Il consenso volontario scritto deve essere fornito prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura correlata allo studio che non faccia parte delle cure mediche standard, con la consapevolezza che il consenso può essere ritirato dal paziente in qualsiasi momento senza pregiudizio per future cure mediche o altri benefici a cui ha diritto ricevere.

H. Pazienti di sesso femminile che:

1. Sono in postmenopausa (nessuna mestruazione per 12 mesi senza una causa medica alternativa. Un livello elevato di ormone follicolo-stimolante (FSH) nell'intervallo postmenopausale può essere utilizzato per confermare uno stato postmenopausale nelle donne che non usano la contraccezione ormonale o la terapia ormonale sostitutiva. Tuttavia, in assenza di 12 mesi di menorrea, una singola misurazione dell'FSH è insufficiente.), O
2. Sono chirurgicamente sterili, OPPURE
3. Se sono in età fertile: accettare di praticare 1 metodo altamente efficace e 1 metodo contraccettivo efficace aggiuntivo (barriera), allo stesso tempo, dal momento della firma del consenso informato fino a 4 mesi dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio (donne e preservativi maschili non devono essere usati insieme), OPPURE Accettare di praticare una vera astinenza, quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del paziente. (L'astinenza periodica [ad es. calendario, ovulazione, sintotermia, metodi post-ovulazione] sospensione, solo spermicidi e amenorrea da allattamento non sono metodi contraccettivi accettabili).

I. Pazienti di sesso maschile, anche se sterilizzati chirurgicamente (es. stato post-vasectomia), che:

1. Accettare di praticare una contraccezione di barriera efficace durante l'intero periodo di trattamento dello studio e fino a 4 mesi dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio (preservativi femminili e maschili non devono essere usati insieme), OPPURE
2. Accettare di praticare la vera astinenza, quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del paziente. (L'astinenza periodica [ad esempio, calendario, ovulazione, sintotermia, metodi post-ovulazione per la partner femminile] ritiro, solo spermicidi e amenorrea durante l'allattamento non sono metodi contraccettivi accettabili).

J. Suscettibile di valutazione del midollo osseo e prelievo di sangue periferico nei punti temporali di raccolta richiesti dal protocollo.

Criteri di esclusione:

A. Trattamento con induttori di enzimi metabolici clinicamente significativi entro 14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. (Fare riferimento alla sezione 6.3 per istruzioni sull'uso di inibitori/induttori forti o moderati del citocromo P450 (CYP3A).)

B. Diagnosi di leucemia promielocitica acuta (LPA)

C. Terapia con qualsiasi prodotto sperimentale, terapia antineoplastica o radioterapia entro 14 giorni prima del Ciclo 1, Giorno 1. Eccezione: i pazienti che ricevono attivamente idrossiurea sono idonei e possono continuare a ricevere idrossiurea per controllare il livello della conta dei blasti leucemici circolanti per non inferiore a 10.000 cellule/μL durante il ciclo 1 del trattamento del protocollo.

D. Candidati a trattamenti standard e/o potenzialmente curativi (un candidato è definito come un paziente idoneo e disposto a sottoporsi a questi trattamenti).

E. Intervento chirurgico maggiore entro 14 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio o intervento chirurgico programmato durante il periodo dello studio.

F. Diarrea di grado 2 o superiore come definita dai Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) del National Cancer Institute (NCI) versione 5.0 nonostante una terapia di supporto antidiarroica ottimale entro 7 giorni prima del Ciclo 1, Giorno 1.

G. Malattia cardiopolmonare nota definita come una delle seguenti:

1. Ipertensione incontrollata (cioè pressione sistolica > 180 mm Hg, pressione diastolica > 95 mm Hg)
2. Cardiomiopatia o anamnesi di cardiopatia ischemica. Eccezione: pazienti con cardiopatia ischemica che hanno ricevuto un trattamento per sindrome coronarica acuta (SCA), infarto del miocardio (MI) e/o intervento di rivascolarizzazione dell'arteria coronarica (ad es. bypass coronarico, stent) da più di 6 mesi prima dello screening e che sono senza sintomi cardiaci possono iscriversi.
3. Insufficienza cardiaca congestizia (New York Heart Association (NYHA) Classe III o IV o Classe II con uno scompenso recente che richiede il ricovero in ospedale o il rinvio a una clinica per insufficienza cardiaca entro 4 settimane prima dello screening).
4. Stenosi aortica e/o mitralica da moderata a grave o altra valvulopatia (in corso).
5. Malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO) da moderata a grave nota, malattia polmonare interstiziale e fibrosi polmonare.

H. Infezione attiva incontrollata o malattia infettiva grave, come polmonite grave, meningite o setticemia.

I. Virus dell'immunodeficienza umana (HIV) non controllato, definito come carica virale databile.

J. Sieropositivo noto per l'antigene di superficie dell'epatite B. (Nota: i pazienti che hanno isolato l'anticorpo centrale dell'epatite B positivo (cioè, nel contesto dell'antigene di superficie dell'epatite B negativo e dell'anticorpo di superficie dell'epatite B negativo) devono avere una carica virale dell'epatite B non rilevabile se devono partecipare a questo studio.)

K. Infezioni note da epatite C attiva. (Nota: i pazienti positivi all'antigene di superficie dell'epatite C sono idonei se hanno una carica virale dell'epatite C non rilevabile.)

L. Donne in età fertile che rifiutano di praticare 2 metodi contraccettivi efficaci contemporaneamente o si astengono da rapporti eterosessuali dal momento della firma del consenso informato fino a 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio.

M. Maschi sessualmente attivi che rifiutano di praticare un'efficace contraccezione di barriera durante l'intero periodo di trattamento dello studio e fino a 4 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio (include i maschi sterilizzati chirurgicamente, ovvero lo stato post vasectomia).

N. Pazienti di sesso femminile che sono sia in allattamento che in allattamento o che hanno un test di gravidanza su siero positivo durante il periodo di screening o un test di gravidanza sulle urine positivo il giorno 1 prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.

O. Pazienti di sesso femminile che intendono donare ovuli (ovuli) durante il corso di questo studio o entro 4 mesi dopo aver ricevuto l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio.

P. Pazienti di sesso maschile che intendono donare sperma durante il corso di questo studio o entro 4 mesi dopo aver ricevuto l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio.

D. Qualsiasi grave malattia medica o psichiatrica che potrebbe, secondo l'opinione dello Sperimentatore, potenzialmente interferire con il completamento delle procedure dello studio.

R. Interessamento sintomatico del sistema nervoso centrale (SNC).

S. Diagnosticato o trattato per un altro tumore maligno entro 2 anni prima della randomizzazione o precedentemente diagnosticato con un altro tumore maligno e presenta qualsiasi evidenza di malattia residua. I pazienti con carcinoma cutaneo non melanoma o carcinoma in situ di qualsiasi tipo non sono esclusi se sottoposti a resezione.

T. Cirrosi epatica nota o grave compromissione epatica preesistente.

U. Uso attuale di un farmaco proibito (Sezione 4.12) o che si prevede richieda uno qualsiasi di questi farmaci durante il trattamento con il farmaco oggetto dello studio.

V. Pazienti con coagulopatia incontrollata o disturbi della coagulazione.

W. Malattia potenzialmente letale non correlata al cancro.

X. Pazienti con ridotta capacità decisionale.