Venetoclax und Bomedemstat bei Patienten mit rezidivierter/refraktärer akuter myeloischer Leukämie (VenBom)

Einschlusskriterien:

A. Bestätigte Diagnose einer der folgenden Erkrankungen:

1. Rezidivierende/refraktäre akute myeloische Leukämie (AML) nach Versagen mindestens einer Standard-Front-Line-Therapie. Patienten müssen eine AML-Diagnose gemäß den Kriterien der Weltgesundheitsorganisation (WHO) haben, unabhängig von Ätiologie, Subtyp oder Behandlungsvorgeschichte.

B. Erwachsene männliche oder weibliche Patienten ab 18 Jahren.

C. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0, 1 oder 2 (Anhang A: Leistungsstatusskalen).

D. Die Patienten müssen die folgenden Laborkriterien erfüllen:

1. Gesamtbilirubin ≤ 2 Obergrenze des Normalwerts (ULN), außer bei Patienten mit Gilbert-Syndrom. Patienten mit Gilbert-Syndrom können aufgenommen werden, wenn das direkte Bilirubin ≤ 1,5 x ULN des direkten Bilirubins beträgt.
2. Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Transaminase (AST) müssen ≤ 3 × ULN sein.
3. Berechnete Kreatinin-Clearance > 50 ml/min.
4. Hämoglobin > 8 g/dl (vorherige Transfusion roter Blutkörperchen (RBC) erlaubt). Patienten können transfundiert werden, um diesen Wert zu erreichen. Erhöhtes indirektes Bilirubin aufgrund von Posttransfusions-Hämolyse ist zulässig.
5. Anzahl der weißen Blutkörperchen (WBC) < 25.000 Zellen/μl vor Verabreichung von VenBom an Tag 1 von Zyklus 1. Hinweis: Nur während Zyklus 1 kann Hydroxyharnstoff verwendet werden, um die Anzahl der zirkulierenden leukämischen Blasten auf nicht weniger als 10.000 Zellen/ μl.
6. Thrombozytenzahl ≥ 20.000 Zellen/μl vor Verabreichung von VenBom an Zyklus 1, Tag 1. Hinweis: Transfusionen dürfen diesen Schwellenwert erreichen.

E. Geeigneter venöser Zugang für alle studienbezogenen Blutentnahmen (Sicherheit und Forschung).

F. Geschätzte Lebenserwartung nach Einschätzung des Prüfarztes, die eine Behandlung von mindestens 3 Monaten ermöglicht.

G. Vor der Durchführung eines studienbezogenen Verfahrens, das nicht Teil der medizinischen Standardversorgung ist, muss eine freiwillige schriftliche Einwilligung erteilt werden, mit der Maßgabe, dass die Einwilligung vom Patienten jederzeit unbeschadet zukünftiger medizinischer Versorgung oder anderer Leistungen, auf die er Anspruch hat, widerrufen werden kann bekommen.

H. Patientinnen, die:

1. Postmenopausal sind (keine Menstruation für 12 Monate ohne alternative medizinische Ursache. Ein hoher Spiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) im postmenopausalen Bereich kann verwendet werden, um einen postmenopausalen Zustand bei Frauen zu bestätigen, die keine hormonelle Empfängnisverhütung oder Hormonersatztherapie anwenden. Ohne 12-monatige Menorrhoe ist eine einzelne FSH-Messung jedoch unzureichend.), ODER
2. sind chirurgisch steril, ODER
3. Wenn sie im gebärfähigen Alter sind: Stimmen Sie zu, gleichzeitig 1 hochwirksame Methode und 1 zusätzliche wirksame (Barriere-)Verhütungsmethode zu praktizieren, ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis 4 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments (Frau und Kondome für Männer sollten nicht zusammen verwendet werden) ODER zustimmen, echte Abstinenz zu praktizieren, wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten übereinstimmt. (Periodischer Abstinenz [z. B. Kalender, Ovulation, symptothermale, Post-Ovulationsmethoden] Entzug, nur Spermizide und Laktationsamenorrhoe sind keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung).

I. Männliche Patienten, selbst wenn sie chirurgisch sterilisiert wurden (d. h. Status nach Vasektomie), die:

1. Stimmen Sie zu, während des gesamten Studienbehandlungszeitraums und bis zu 4 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine wirksame Barriereverhütung zu praktizieren (Kondome für Frauen und Männer sollten nicht zusammen verwendet werden), ODER
2. Stimmen Sie zu, echte Abstinenz zu praktizieren, wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten übereinstimmt. (Periodischer Abstinenz [z. B. Kalender, Ovulation, symptothermale, Post-Ovulationsmethoden für die Partnerin] Entzug, nur Spermizide und Laktationsamenorrhoe sind keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung).

J. Zugänglich für Knochenmarkuntersuchungen und periphere Blutentnahmen zu den im Protokoll vorgeschriebenen Entnahmezeitpunkten.

Ausschlusskriterien:

A. Behandlung mit klinisch signifikanten metabolischen Enzyminduktoren innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. (Siehe Abschnitt 6.3 für Anweisungen zur Anwendung starker oder mäßiger Cytochrom P450 (CYP3A)-Hemmer/-Induktoren.)

B. Diagnose der akuten Promyelozytenleukämie (APL)

C. Therapie mit Prüfpräparaten, antineoplastischer Therapie oder Strahlentherapie innerhalb von 14 Tagen vor Zyklus 1, Tag 1. Ausnahme: Patienten, die aktiv Hydroxyurea erhalten, sind geeignet und können weiterhin Hydroxyurea erhalten, um die Zahl der zirkulierenden leukämischen Blasten zu kontrollieren nicht weniger als 10.000 Zellen/μl während Zyklus 1 der Protokollbehandlung.

D. Kandidaten für Standard- und/oder potenziell kurative Behandlungen (ein Kandidat ist definiert als ein Patient, der für diese Behandlungen sowohl geeignet als auch bereit ist).

E. Größere Operation innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments oder eine geplante Operation während des Studienzeitraums.

F. Durchfall Grad 2 oder höher gemäß der Definition der Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 5.0 des National Cancer Institute (NCI) trotz optimaler antidiarrhoischer unterstützender Behandlung innerhalb von 7 Tagen vor Zyklus 1, Tag 1.

G. Bekannte kardiopulmonale Erkrankung, definiert als eine der folgenden:

1. Unkontrollierter Bluthochdruck (d. h. systolischer Blutdruck > 180 mm Hg, diastolischer Blutdruck > 95 mm Hg)
2. Kardiomyopathie oder Vorgeschichte einer ischämischen Herzerkrankung. Ausnahme: Patienten mit ischämischer Herzkrankheit, die mehr als 6 Monate vor dem Screening wegen eines akuten Koronarsyndroms (ACS), eines Myokardinfarkts (MI) und/oder einer koronaren Revaskularisationsoperation (z. B. Koronararterien-Bypass, Stent) behandelt wurden und die ohne kardiale Symptome sind, können sich anmelden.
3. Kongestive Herzinsuffizienz (New York Heart Association (NYHA) Klasse III oder IV oder Klasse II mit einer kürzlich aufgetretenen Dekompensation, die einen Krankenhausaufenthalt oder eine Überweisung an eine Klinik für Herzinsuffizienz innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening erfordert).
4. Mittelschwere bis schwere Aorten- und/oder Mitralstenose oder andere Valvulopathie (anhaltend).
5. Bekannte mittelschwere bis schwere chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD), interstitielle Lungenerkrankung und Lungenfibrose.

H. Aktive unkontrollierte Infektion oder schwere Infektionskrankheit, wie z. B. schwere Lungenentzündung, Meningitis oder Blutvergiftung.

I. Unkontrolliertes humanes Immundefizienzvirus (HIV), definiert als datierbare Viruslast.

J. Bekanntes seropositives Hepatitis-B-Oberflächenantigen. (Hinweis: Patienten, die positive Hepatitis-B-Core-Antikörper isoliert haben (d. h. in der Umgebung von negativem Hepatitis-B-Oberflächenantigen und negativem Hepatitis-B-Oberflächenantikörper), müssen eine nicht nachweisbare Hepatitis-B-Viruslast haben, wenn sie an dieser Studie teilnehmen sollen.)

K. Bekannte aktive Hepatitis-C-Infektionen. (Hinweis: Patienten, die Hepatitis-C-Oberflächenantigen-positiv sind, kommen infrage, wenn sie eine nicht nachweisbare Hepatitis-C-Viruslast haben.)

L. Frauen im gebärfähigen Alter, die sich weigern, entweder 2 wirksame Verhütungsmethoden gleichzeitig zu praktizieren oder auf heterosexuellen Verkehr ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments zu verzichten.

M. Sexuell aktive Männer, die sich weigern, während des gesamten Studienbehandlungszeitraums und bis 4 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine wirksame Barriere-Kontrazeption zu praktizieren (einschließlich Männer, die chirurgisch sterilisiert wurden – d. h. Status nach Vasektomie).

N. Patientinnen, die sowohl stillen als auch stillen oder einen positiven Serum-Schwangerschaftstest während des Screening-Zeitraums oder einen positiven Urin-Schwangerschaftstest am Tag 1 vor der ersten Dosis des Studienmedikaments haben.

O. Patientinnen, die beabsichtigen, im Verlauf dieser Studie oder innerhalb von 4 Monaten nach Erhalt ihrer letzten Dosis des Studienmedikaments Eizellen (Eizellen) zu spenden.

P. Männliche Patienten, die beabsichtigen, im Verlauf dieser Studie oder innerhalb von 4 Monaten nach Erhalt ihrer letzten Dosis des Studienmedikaments Sperma zu spenden.

F. Jegliche schwerwiegende medizinische oder psychiatrische Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes möglicherweise den Abschluss der Studienverfahren beeinträchtigen könnte.

R. Symptomatische Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS).

S. Innerhalb von 2 Jahren vor der Randomisierung eine andere bösartige Erkrankung diagnostiziert oder behandelt oder zuvor mit einer anderen bösartigen Erkrankung diagnostiziert und Anzeichen einer Resterkrankung aufweisen. Patienten mit hellem Hautkrebs oder Carcinoma in situ jeglicher Art sind nicht ausgeschlossen, wenn sie sich einer Resektion unterzogen haben.

T. Bekannte Leberzirrhose oder schwere vorbestehende Leberfunktionsstörung.

U. Derzeitige Einnahme eines verbotenen Medikaments (Abschnitt 4.12) oder voraussichtlicher Bedarf eines dieser Medikamente während der Behandlung mit dem Studienmedikament.

V. Patienten mit unkontrollierter Gerinnungsstörung oder Blutgerinnungsstörung.

W. Lebensbedrohliche Krankheit ohne Bezug zu Krebs.

X. Patienten mit eingeschränkter Entscheidungsfähigkeit.