Venetoclax y bomedemstat en pacientes con leucemia mieloide aguda en recaída o refractaria (VenBom)

Criterios de inclusión:

A. Diagnóstico confirmado de uno de los siguientes:

1. Leucemia mieloide aguda (LMA) en recaída/refractaria después del fracaso de al menos una terapia estándar de primera línea. Los pacientes deben tener un diagnóstico de LMA según los criterios de la Organización Mundial de la Salud (OMS), independientemente de la etiología, el subtipo o el historial de tratamiento.

B. Pacientes adultos, hombres o mujeres, mayores de 18 años.

C. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0, 1 o 2 (Apéndice A: Escalas de estado funcional).

D. Los pacientes deben cumplir con los siguientes criterios de laboratorio:

1. Bilirrubina total ≤ 2 límite superior de la normalidad (ULN) excepto en pacientes con síndrome de Gilbert. Los pacientes con síndrome de Gilbert pueden inscribirse si la bilirrubina directa es ≤ 1,5 x LSN de la bilirrubina directa.
2. La alanina aminotransferasa (ALT) y la aspartato transaminasa (AST) deben ser ≤ 3 × LSN.
3. Aclaramiento de creatinina calculado > 50 ml/min.
4. Hemoglobina > 8 g/dL (transfusión previa de glóbulos rojos (RBC) permitida). Los pacientes pueden recibir transfusiones para alcanzar este valor. Se permite la bilirrubina indirecta elevada debido a la hemólisis posterior a la transfusión.
5. Recuento de glóbulos blancos (WBC) < 25 000 células/μl antes de la administración de VenBom en el día 1 del ciclo 1. Nota: solo durante el ciclo 1, se puede usar hidroxiurea para controlar el nivel de recuento de células blásticas leucémicas circulantes a no menos de 10 000 células/ l
6. Recuento de plaquetas ≥ 20 000 células/μl antes de la administración de VenBom en el día 1 del ciclo 1. Nota: se permiten transfusiones para alcanzar este umbral.

E. Acceso venoso adecuado para permitir todas las muestras de sangre relacionadas con el estudio (seguridad e investigación).

F. Esperanza de vida estimada, a juicio del Investigador, que permitirá recibir por lo menos 3 meses de tratamiento.

G. Se debe dar el consentimiento voluntario por escrito antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el estudio que no forme parte de la atención médica estándar, en el entendimiento de que el paciente puede retirar el consentimiento en cualquier momento sin perjuicio de la atención médica futura u otros beneficios a los que tiene derecho. para recibir.

H. Pacientes mujeres que:

1. Son posmenopáusicas (sin menstruación durante 12 meses sin una causa médica alternativa. Se puede usar un nivel alto de hormona estimulante del folículo (FSH) en el rango posmenopáusico para confirmar un estado posmenopáusico en mujeres que no usan anticoncepción hormonal o terapia de reemplazo hormonal. Sin embargo, en ausencia de 12 meses de menorrea, una sola medición de FSH es insuficiente). O
2. Son estériles quirúrgicamente, O
3. Si están en edad fértil: Aceptar practicar 1 método anticonceptivo altamente eficaz y 1 método anticonceptivo adicional eficaz (barrera), al mismo tiempo, desde el momento de la firma del consentimiento informado hasta 4 meses después de la última dosis del fármaco del estudio (mujeres). y los condones masculinos no deben usarse juntos), O Acordar practicar una verdadera abstinencia, cuando esto esté de acuerdo con el estilo de vida preferido y habitual del paciente. (La abstinencia periódica [p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos, posovulación], la abstinencia, los espermicidas únicamente y la amenorrea de la lactancia no son métodos anticonceptivos aceptables).

I. Pacientes masculinos, incluso esterilizados quirúrgicamente (es decir, estado posterior a la vasectomía), que:

1. Aceptar practicar un método anticonceptivo de barrera eficaz durante todo el período de tratamiento del estudio y hasta 4 meses después de la última dosis del fármaco del estudio (los condones femenino y masculino no deben usarse juntos), O
2. Aceptar la práctica de la verdadera abstinencia, cuando ésta se ajuste al estilo de vida preferido y habitual del paciente. (La abstinencia periódica [p. ej., calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, posteriores a la ovulación para la pareja femenina], la abstinencia, los espermicidas únicamente y la amenorrea de la lactancia no son métodos anticonceptivos aceptables).

J. Susceptible de evaluación de la médula ósea y muestreo de sangre periférica en los puntos de tiempo de recolección requeridos por el protocolo.

Criterio de exclusión:

A. Tratamiento con inductores de enzimas metabólicas clínicamente significativos dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. (Consulte la Sección 6.3 para obtener instrucciones sobre el uso de inhibidores/inductores potentes o moderados del citocromo P450 (CYP3A).)

B. Diagnóstico de leucemia promielocítica aguda (APL)

C. Terapia con cualquier producto en investigación, terapia antineoplásica o radioterapia dentro de los 14 días anteriores al Ciclo 1, Día 1. Excepción: los pacientes que reciben hidroxiurea activamente son elegibles y pueden continuar recibiendo hidroxiurea para controlar el nivel de recuentos de blastos leucémicos circulantes para no inferior a 10 000 células/μl durante el Ciclo 1 del tratamiento del protocolo.

D. Candidatos para tratamientos estándar y/o potencialmente curativos (un candidato se define como un paciente que es elegible y está dispuesto a recibir estos tratamientos).

E. Cirugía mayor dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio o una cirugía programada durante el período del estudio.

F. Diarrea de grado 2 o superior según la definición de los Criterios de terminología común para eventos adversos (CTCAE) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) versión 5.0 a pesar de la atención de apoyo antidiarreica óptima dentro de los 7 días anteriores al Ciclo 1, Día 1.

G. Enfermedad cardiopulmonar conocida definida como una de las siguientes:

1. Presión arterial alta no controlada (es decir, presión arterial sistólica > 180 mm Hg, presión arterial diastólica > 95 mm Hg)
2. Miocardiopatía o antecedentes de cardiopatía isquémica. Excepción: Pacientes con cardiopatía isquémica que hayan recibido tratamiento por síndrome coronario agudo (SCA), infarto de miocardio (MI) y/o cirugía de revascularización de arteria coronaria (p. ej., injerto de derivación de arteria coronaria, stent) más de 6 meses antes de la selección y que no tienen síntomas cardíacos pueden inscribirse.
3. Insuficiencia cardíaca congestiva (clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA) o clase II con una descompensación reciente que requiere hospitalización o derivación a una clínica de insuficiencia cardíaca dentro de las 4 semanas anteriores a la selección).
4. Estenosis aórtica y/o mitral de moderada a grave u otra valvulopatía (en curso).
5. Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) conocida de moderada a grave, enfermedad pulmonar intersticial y fibrosis pulmonar.

H. Infección activa no controlada o enfermedad infecciosa grave, como neumonía grave, meningitis o septicemia.

I. Virus de inmunodeficiencia humana (VIH) no controlado, definido como carga viral fechable.

J. Seropositividad conocida al antígeno de superficie de la hepatitis B. (Nota: los pacientes que tienen un anticuerpo central de hepatitis B positivo aislado (es decir, en el contexto de antígeno de superficie de hepatitis B negativo y anticuerpo de superficie de hepatitis B negativo) deben tener una carga viral de hepatitis B indetectable si van a participar en este estudio).

K. Infecciones por hepatitis C activas conocidas. (Nota: los pacientes con antígeno de superficie de hepatitis C positivo son elegibles si tienen una carga viral de hepatitis C indetectable).

L. Mujeres en edad fértil que se niegan a practicar 2 métodos anticonceptivos efectivos al mismo tiempo o se abstienen de tener relaciones heterosexuales desde el momento de firmar el consentimiento informado hasta 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio.

M. Hombres sexualmente activos que se niegan a practicar un método anticonceptivo de barrera eficaz durante todo el período de tratamiento del estudio y hasta 4 meses después de la última dosis del fármaco del estudio (incluye hombres esterilizados quirúrgicamente, es decir, estado posterior a la vasectomía).

N. Pacientes mujeres que están amamantando y amamantando o que tienen una prueba de embarazo en suero positiva durante el período de selección o una prueba de embarazo en orina positiva el día 1 antes de la primera dosis del fármaco del estudio.

O. Pacientes mujeres que tengan la intención de donar óvulos (óvulos) durante el curso de este estudio o dentro de los 4 meses posteriores a recibir su última dosis del fármaco del estudio.

P. Pacientes masculinos que tienen la intención de donar esperma durante el curso de este estudio o dentro de los 4 meses posteriores a recibir su última dosis del fármaco del estudio.

P. Cualquier enfermedad médica o psiquiátrica grave que, en opinión del investigador, podría interferir potencialmente con la realización de los procedimientos del estudio.

R. Compromiso sintomático del sistema nervioso central (SNC).

S. Diagnosticado o tratado por otra neoplasia maligna dentro de los 2 años anteriores a la aleatorización o previamente diagnosticado con otra neoplasia maligna y tiene cualquier evidencia de enfermedad residual. Los pacientes con cáncer de piel no melanoma o carcinoma in situ de cualquier tipo no están excluidos si se han sometido a resección.

T. Cirrosis hepática conocida o insuficiencia hepática preexistente grave.

U. Uso actual de un medicamento prohibido (Sección 4.12) o que se espera que requiera cualquiera de estos medicamentos durante el tratamiento con el fármaco del estudio.

V. Pacientes con coagulopatía no controlada o trastorno hemorrágico.

W. Enfermedad potencialmente mortal no relacionada con el cáncer.

X. Pacientes con capacidad de decisión disminuida.