Venetoclax e Bomedemstat em pacientes com leucemia mieloide aguda recidivante/refratária (VenBom)

Critério de inclusão:

A. Diagnóstico confirmado de um dos seguintes:

1. Leucemia Mielóide Aguda (LMA) recidivante/refratária após falha de pelo menos uma terapia padrão de primeira linha. Os pacientes devem ter um diagnóstico de LMA de acordo com os critérios da Organização Mundial da Saúde (OMS), independentemente da etiologia, subtipo ou histórico de tratamento.

B. Pacientes adultos do sexo masculino ou feminino com 18 anos de idade ou mais.

C. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2 (Apêndice A: Escalas de status de desempenho).

D. Os pacientes devem satisfazer os seguintes critérios laboratoriais:

1. Bilirrubina total ≤ 2 limite superior do normal (LSN), exceto em pacientes com síndrome de Gilbert. Pacientes com síndrome de Gilbert podem se inscrever se a bilirrubina direta for ≤ 1,5 x LSN da bilirrubina direta.
2. Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato transaminase (AST) devem ser ≤ 3 × LSN.
3. Depuração de creatinina calculada > 50 ml/min.
4. Hemoglobina > 8 g/dL (transfusão prévia de glóbulos vermelhos (RBC) permitida). Os pacientes podem ser transfundidos para atingir esse valor. A bilirrubina indireta elevada devido à hemólise pós-transfusão é permitida.
5. Contagem de glóbulos brancos (WBC) < 25.000 células/μL antes da administração de VenBom no Ciclo 1, Dia 1. Nota: Somente durante o Ciclo 1, a hidroxiureia pode ser usada para controlar o nível de contagem de células blásticas leucêmicas circulantes para não menos que 10.000 células/ μL.
6. Contagem de plaquetas ≥ 20.000 células/μL antes da administração de VenBom no Ciclo 1 Dia 1. Nota: Transfusões permitidas para atingir este limite.

E. Acesso venoso adequado para permitir todas as amostras de sangue relacionadas ao estudo (segurança e pesquisa).

F. Expectativa de vida estimada, na opinião do Investigador, que permitirá o recebimento de pelo menos 3 meses de tratamento.

G. O consentimento voluntário por escrito deve ser dado antes da realização de qualquer procedimento relacionado ao estudo que não faça parte dos cuidados médicos padrão, com o entendimento de que o consentimento pode ser retirado pelo paciente a qualquer momento, sem prejuízo dos cuidados médicos futuros ou outros benefícios aos quais eles têm direito receber.

H. Pacientes do sexo feminino que:

1. Estão na pós-menopausa (sem menstruação por 12 meses sem uma causa médica alternativa. Um nível alto de hormônio folículo estimulante (FSH) na faixa pós-menopausa pode ser usado para confirmar um estado pós-menopausa em mulheres que não usam contracepção hormonal ou terapia de reposição hormonal. No entanto, na ausência de 12 meses de menorreia, uma única medição de FSH é insuficiente.), OU
2. São cirurgicamente estéreis, OU
3. Se tiverem potencial para engravidar: Concordar em praticar 1 método altamente eficaz e 1 método adicional eficaz (barreira) de contracepção, ao mesmo tempo, desde o momento da assinatura do consentimento informado até 4 meses após a última dose do medicamento do estudo (feminino e preservativos masculinos não devem ser usados ​​juntos), OU Concordar em praticar a verdadeira abstinência, quando isso estiver de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do paciente. (Abstinência periódica [por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulação] retirada, apenas espermicidas e amenorreia lactacional não são métodos aceitáveis ​​de contracepção).

I. Pacientes do sexo masculino, mesmo que esterilizados cirurgicamente (ou seja, status pós-vasectomia), que:

1. Concordar em praticar contracepção de barreira eficaz durante todo o período de tratamento do estudo e até 4 meses após a última dose do medicamento do estudo (preservativos femininos e masculinos não devem ser usados ​​juntos), OU
2. Concordar em praticar a verdadeira abstinência, quando isso estiver de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do paciente. (Abstinência periódica [por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulação para a parceira] retirada, apenas espermicidas e amenorreia lactacional não são métodos contraceptivos aceitáveis).

J. Passível de avaliação da medula óssea e amostragem de sangue periférico nos pontos de tempo de coleta exigidos pelo protocolo.

Critério de exclusão:

A. Tratamento com indutores de enzimas metabólicas clinicamente significativos dentro de 14 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo. (Consulte a Seção 6.3 para obter instruções sobre o uso de inibidores/indutores fortes ou moderados do citocromo P450 (CYP3A).)

B. Diagnóstico de leucemia promielocítica aguda (APL)

C. Terapia com quaisquer produtos em investigação, terapia antineoplásica ou radioterapia dentro de 14 dias antes do Ciclo 1, Dia 1. Exceção: Os pacientes que recebem ativamente hidroxiureia são elegíveis e podem continuar a receber hidroxiureia para controlar o nível de contagem de blastos leucêmicos circulantes para não inferior a 10.000 células/μL durante o Ciclo 1 do tratamento do protocolo.

D. Candidatos a tratamentos padrão e/ou potencialmente curativos (um candidato é definido como um paciente que é elegível e deseja receber esses tratamentos).

E. Grande cirurgia dentro de 14 dias antes da primeira dose da droga do estudo ou uma cirurgia programada durante o período do estudo.

F. Grau 2 ou diarreia superior, conforme definido pelo National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versão 5.0, apesar dos cuidados de suporte antidiarréicos ideais dentro de 7 dias antes do Ciclo 1, Dia 1.

G. Doença cardiopulmonar conhecida definida como uma das seguintes:

1. Pressão alta não controlada (ou seja, pressão arterial sistólica > 180 mm Hg, pressão arterial diastólica > 95 mm Hg)
2. Cardiomiopatia ou história de doença isquêmica do coração. Exceção: Pacientes com doença cardíaca isquêmica que receberam tratamento para síndrome coronariana aguda (SCA), infarto do miocárdio (IM) e/ou cirurgia de revascularização da artéria coronária (por exemplo, enxerto de revascularização do miocárdio, stent) mais de 6 meses antes da triagem e que estão sem sintomas cardíacos podem se inscrever.
3. Insuficiência cardíaca congestiva (New York Heart Association (NYHA) Classe III ou IV ou Classe II com uma descompensação recente exigindo hospitalização ou encaminhamento para uma clínica de insuficiência cardíaca dentro de 4 semanas antes da triagem).
4. Estenose aórtica e/ou mitral moderada a grave ou outra valvulopatia (em curso).
5. Conhecida doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) moderada a grave, doença pulmonar intersticial e fibrose pulmonar.

H. Infecção ativa descontrolada ou doença infecciosa grave, como pneumonia grave, meningite ou septicemia.

I. Vírus da imunodeficiência humana (HIV) não controlado, definido como carga viral datável.

J. Soropositivo para antigénio de superfície de hepatite B conhecido. (Observação: os pacientes que têm anticorpo nuclear de hepatite B positivo isolado (ou seja, no cenário de antígeno de superfície de hepatite B negativo e anticorpo de superfície de hepatite B negativo) devem ter uma carga viral de hepatite B indetectável se quiserem participar deste estudo.)

K. Infecções por hepatite C ativas conhecidas. (Observação: os pacientes com antígeno de superfície de hepatite C positivos são elegíveis se tiverem uma carga viral de hepatite C indetectável.)

L. Mulheres com potencial para engravidar que se recusam a praticar 2 métodos eficazes de contracepção ao mesmo tempo ou se abstêm de relações sexuais heterossexuais desde o momento da assinatura do consentimento informado até 30 dias após a última dose do medicamento do estudo.

M. Homens sexualmente ativos que se recusam a praticar contracepção de barreira eficaz durante todo o período de tratamento do estudo e até 4 meses após a última dose da droga do estudo (inclui homens esterilizados cirurgicamente - ou seja, status pós vasectomia).

N. Pacientes do sexo feminino que estão amamentando e amamentando ou tiveram um teste de gravidez sérico positivo durante o período de triagem ou um teste de gravidez positivo na urina no Dia 1 antes da primeira dose do medicamento do estudo.

O. Pacientes do sexo feminino que pretendem doar óvulos (óvulos) durante o curso deste estudo ou dentro de 4 meses após receberem a última dose do medicamento do estudo.

P. Pacientes do sexo masculino que pretendem doar esperma durante o curso deste estudo ou dentro de 4 meses após receberem a última dose do medicamento do estudo.

Q. Qualquer doença médica ou psiquiátrica grave que possa, na opinião do investigador, interferir potencialmente na conclusão dos procedimentos do estudo.

R. Envolvimento sintomático do sistema nervoso central (SNC).

S. Diagnosticado ou tratado para outra malignidade dentro de 2 anos antes da randomização ou previamente diagnosticado com outra malignidade e tem qualquer evidência de doença residual. Pacientes com câncer de pele não melanoma ou carcinoma in situ de qualquer tipo não são excluídos se tiverem sido submetidos à ressecção.

T. Cirrose hepática conhecida ou insuficiência hepática grave pré-existente.

U. Uso atual de um medicamento proibido (Seção 4.12) ou que pode exigir qualquer um desses medicamentos durante o tratamento com o medicamento do estudo.

V. Pacientes com coagulopatia descontrolada ou distúrbio hemorrágico.

W. Doença com risco de vida não relacionada ao câncer.

X. Pacientes com capacidade de decisão prejudicada.