Venetoclax ja Bomedemstat potilailla, joilla on uusiutunut/refraktorinen akuutti myelooinen leukemia (VenBom)

Sisällyttämiskriteerit:

A. Vahvistettu diagnoosi jollakin seuraavista:

1. Relapsoitunut/refraktaarinen akuutti myelooinen leukemia (AML) vähintään yhden tavallisen etulinjan hoidon epäonnistumisen jälkeen. Potilailla on oltava AML-diagnoosi Maailman terveysjärjestön (WHO) kriteerien mukaan etiologiasta, alatyypistä tai hoitohistoriasta riippumatta.

B. Aikuiset mies- tai naispotilaat, jotka ovat vähintään 18-vuotiaita.

C. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskykytila ​​0, 1 tai 2 (Liite A: Suorituskyvyn tila-asteikot).

D. Potilaiden on täytettävä seuraavat laboratoriokriteerit:

1. Kokonaisbilirubiini ≤ 2 normaalin yläraja (ULN) paitsi potilailla, joilla on Gilbertin oireyhtymä. Gilbertin oireyhtymää sairastavat potilaat voivat ottaa mukaan, jos suora bilirubiini on ≤ 1,5 x ULN suorasta bilirubiinista.
2. Alaniiniaminotransferaasin (ALT) ja aspartaattitransaminaasin (AST) on oltava ≤ 3 × ULN.
3. Laskettu kreatiniinipuhdistuma > 50 ml/min.
4. Hemoglobiini > 8 g/dl (aiempi punasolujen (RBC) siirto sallittu). Potilaille voidaan antaa verensiirto tämän arvon saavuttamiseksi. Transfuusion jälkeisen hemolyysin aiheuttama kohonnut epäsuora bilirubiini on sallittu.
5. Valkosolujen (WBC) määrä < 25 000 solua/μl ennen VenBomin antamista syklin 1 päivänä 1. Huomautus: Vain syklin 1 aikana hydroksiureaa voidaan käyttää kontrolloimaan kiertävien leukeemisten blastisolujen määrää vähintään 10 000 soluun/ μL.
6. Verihiutaleiden määrä ≥ 20 000 solua/μL ennen VenBom-injektiota syklin 1 päivänä 1. Huomautus: Verisiirrot sallitaan tämän kynnyksen saavuttamiseksi.

E. Sopiva laskimopääsy mahdollistaa kaikki tutkimukseen liittyvät verinäytteet (turvallisuus ja tutkimus).

F. Arvioitu elinajanodote, tutkijan arvion mukaan, joka mahdollistaa vähintään 3 kuukauden hoidon saamisen.

G. Vapaaehtoinen kirjallinen suostumus on annettava ennen tutkimukseen liittyvän toimenpiteen suorittamista, joka ei ole osa tavanomaista lääketieteellistä hoitoa, sillä edellytyksellä, että potilas voi peruuttaa suostumuksensa milloin tahansa, sanotun kuitenkaan rajoittamatta tulevaa lääketieteellistä hoitoa tai muita etuja, joihin hänellä on oikeus. saada.

H. Naispotilaat, jotka:

1. Ovat postmenopausaalisilla (ei kuukautisia 12 kuukauteen ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä syytä. Korkeaa follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) tasoa postmenopausaalisella alueella voidaan käyttää postmenopausaalisen tilan vahvistamiseen naisilla, jotka eivät käytä hormonaalista ehkäisyä tai hormonaalista korvaushoitoa. Jos menoreaa ei ole kestänyt 12 kuukautta, yksi FSH-mittaus ei kuitenkaan riitä.) TAI
2. ovat kirurgisesti steriilejä, TAI
3. Jos he ovat hedelmällisessä iässä: suostuvat käyttämään yhtä erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää ja yhtä tehokasta (este)ehkäisymenetelmää samanaikaisesti tietoisen suostumuksen allekirjoittamisesta 4 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen (nainen). ja miesten kondomeja ei tule käyttää yhdessä), TAI suostu harjoittamaan todellista pidättymistä, kun tämä on potilaan suosiman ja tavanomaisen elämäntavan mukaista. (Ajoittainen raittius [esim. kalenteri, ovulaatio, oireet, ovulaation jälkeiset menetelmät] vieroitus, vain siittiöiden torjunta-aineet ja laktaatiomenorrea eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä).

I. Miespotilaat, vaikka ne olisi steriloitu kirurgisesti (eli tila vasektomian jälkeen), jotka:

1. Sitoudut käyttämään tehokasta esteehkäisyä koko tutkimushoitojakson ajan ja 4 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen (naisten ja miesten kondomeja ei saa käyttää yhdessä), TAI
2. Suostu harjoittelemaan todellista pidättymistä, kun se on potilaan suosiman ja tavanomaisen elämäntavan mukaista. (Ajoittainen raittius [esim. kalenteri, ovulaatio, oireenmukaiset, ovulaation jälkeiset menetelmät naispuoliselle kumppanille] vieroitus, vain siittiöiden torjunta-aineet ja laktaatiomenorrea eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä).

J. Soveltuu luuytimen arviointiin ja perifeerisen veren näytteenottoon protokollan vaatiman keräysajankohdan mukaisesti.

Poissulkemiskriteerit:

A. Hoito kliinisesti merkittävillä metabolisen entsyymin indusoijilla 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. (Katso kohdasta 6.3 voimakkaiden tai kohtalaisten sytokromi P450:n (CYP3A) estäjien/indusoijien käyttöä koskevat ohjeet.)

B. Akuutin promyelosyyttisen leukemian (APL) diagnoosi

C. Hoito millä tahansa tutkimustuotteella, antineoplastinen hoito tai sädehoito 14 päivän sisällä ennen sykliä 1, päivää 1. Poikkeus: Potilaat, jotka saavat aktiivisesti hydroksiureaa, ovat kelvollisia ja voivat jatkaa hydroksiurean saamista verenkierron leukeemisten blastien määrän hallitsemiseksi. vähintään 10 000 solua/μl protokollakäsittelyn syklin 1 aikana.

D. Ehdokkaat tavanomaisiin ja/tai mahdollisesti parantaviin hoitoihin (ehdokas määritellään potilaaksi, joka on sekä kelpoinen että halukas näihin hoitoihin).

E. Suuri leikkaus 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta tai suunniteltu leikkaus tutkimusjakson aikana.

F. Asteen 2 tai korkeampi ripuli National Cancer Instituten (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) -version 5.0 määrittelemänä huolimatta optimaalisesta ripulia estävästä tukihoidosta 7 päivän sisällä ennen sykliä 1, päivää 1.

G. Tunnettu sydän-keuhkosairaus, joka määritellään joksikin seuraavista:

1. Hallitsematon korkea verenpaine (eli systolinen verenpaine > 180 mm Hg, diastolinen verenpaine > 95 mm Hg)
2. Kardiomyopatia tai aiempi iskeeminen sydänsairaus. Poikkeus: Potilaat, joilla on iskeeminen sydänsairaus ja jotka ovat saaneet hoitoa akuuttiin sepelvaltimotautiin (ACS), sydäninfarktiin (MI) ja/tai sepelvaltimon revaskularisaatioleikkaukseen (esim. sepelvaltimon ohitusleikkaus, stentti) yli 6 kuukautta ennen seulontaa ja jotka ovat saaneet ovat ilman sydänoireita, voivat ilmoittautua.
3. Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (New York Heart Associationin (NYHA) luokka III tai IV tai luokka II, äskettäinen dekompensaatio, joka vaatii sairaalahoitoa tai lähetteen sydämen vajaatoimintaklinikalle 4 viikon sisällä ennen seulontaa).
4. Keskivaikea tai vaikea aortan ja/tai mitraalisen ahtauma tai muu läppäläppä (jatkuva).
5. Tunnettu kohtalainen tai vaikea krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus (COPD), interstitiaalinen keuhkosairaus ja keuhkofibroosi.

H. Aktiivinen hallitsematon infektio tai vakava tartuntatauti, kuten vaikea keuhkokuume, aivokalvontulehdus tai verenmyrkytys.

I. Hallitsematon ihmisen immuunikatovirus (HIV), joka määritellään ajantasaiseksi viruskuormitukseksi.

J. Tunnettu hepatiitti B:n pinta-antigeenin seropositiivinen. (Huomautus: Potilailla, joilla on eristetty positiivinen hepatiitti B -ydinvasta-aine (eli negatiivisen hepatiitti B -pinta-antigeenin ja negatiivisen hepatiitti B -pinnan vasta-aineen taustalla), on oltava havaitsematon B-hepatiittiviruskuorma, jotta he voivat osallistua tähän tutkimukseen.)

K. Tunnetut aktiiviset hepatiitti C -infektiot. (Huomaa: C-hepatiitti-pinta-antigeenipositiiviset potilaat ovat kelvollisia, jos heillä on havaitsematon C-hepatiittiviruskuorma.)

L. Hedelmällisessä iässä olevat naiset, jotka kieltäytyvät joko käyttämästä kahta tehokasta ehkäisymenetelmää samanaikaisesti tai pidättäytyvät heteroseksuaalisesta yhdynnästä tietoisen suostumuksen allekirjoitushetkestä 30 päivään tutkimuslääkkeen viimeisen annoksen jälkeen.

M. Seksuaalisesti aktiiviset miehet, jotka kieltäytyvät käyttämästä tehokasta esteehkäisyä koko tutkimushoitojakson ajan ja 4 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen (sisältää kirurgisesti steriloidut miehet - eli vasektomian jälkeinen tila).

N. Naispotilaat, jotka sekä imettävät että imettävät tai joilla on positiivinen seerumin raskaustesti seulontajakson aikana tai positiivinen virtsaraskaustesti päivänä 1 ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.

O. Naispotilaat, jotka aikovat luovuttaa munasoluja tämän tutkimuksen aikana tai 4 kuukauden sisällä viimeisen tutkimuslääkeannoksensa saamisesta.

P. Miespotilaat, jotka aikovat luovuttaa siittiöitä tämän tutkimuksen aikana tai 4 kuukauden sisällä viimeisen tutkimuslääkeannoksensa saamisesta.

K. Mikä tahansa vakava lääketieteellinen tai psykiatrinen sairaus, joka voi tutkijan mielestä mahdollisesti häiritä tutkimustoimenpiteiden suorittamista.

R. Oireellinen keskushermoston (CNS) osallisuus.

S. Jolla on diagnosoitu tai hoidettu toinen pahanlaatuinen syöpä 2 vuoden sisällä ennen satunnaistamista tai hänellä on aiemmin diagnosoitu toinen pahanlaatuinen syöpä ja hänellä on merkkejä jäljellä olevasta sairaudesta. Potilaita, joilla on ei-melanooma-ihosyöpä tai minkä tahansa tyyppinen karsinooma in situ, ei suljeta pois, jos heille on tehty resektio.

T. Tunnettu maksakirroosi tai vakava aiempi maksan vajaatoiminta.

U. Kielletyn lääkkeen nykyinen käyttö (kohta 4.12) tai sen odotetaan vaativan jotakin näistä lääkkeistä tutkimuslääkkeellä hoidon aikana.

V. Potilaat, joilla on hallitsematon koagulopatia tai verenvuotohäiriö.

W. Henkeä uhkaava sairaus, joka ei liity syöpään.

X. Potilaat, joiden päätöksentekokyky on heikentynyt.