Wenetoklaks i Bomedemstat u pacjentów z nawracającą/oporną na leczenie ostrą białaczką szpikową (VenBom)

Kryteria przyjęcia:

A. Potwierdzona diagnoza jednego z poniższych:

1. Nawracająca/oporna na leczenie ostra białaczka szpikowa (AML) po niepowodzeniu co najmniej jednej standardowej terapii pierwszego rzutu. Pacjenci muszą mieć rozpoznanie AML zgodnie z kryteriami Światowej Organizacji Zdrowia (WHO), niezależnie od etiologii, podtypu lub historii leczenia.

B. Dorośli mężczyźni lub kobiety w wieku 18 lat lub starsi.

C. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 lub 2 (Załącznik A: Skale stanu sprawności).

D. Pacjenci muszą spełniać następujące kryteria laboratoryjne:

1. Bilirubina całkowita ≤ 2 górna granica normy (GGN), z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta. Pacjenci z zespołem Gilberta mogą zostać włączeni, jeśli stężenie bilirubiny bezpośredniej wynosi ≤ 1,5 x GGN bilirubiny bezpośredniej.
2. Aminotransferaza alaninowa (ALT) i transaminaza asparaginianowa (AST) muszą być ≤ 3 × GGN.
3. Obliczony klirens kreatyniny > 50 ml/min.
4. Hemoglobina > 8 g/dl (dozwolona wcześniejsza transfuzja krwinek czerwonych). Pacjenci mogą być przetoczeni, aby osiągnąć tę wartość. Podwyższona bilirubina pośrednia z powodu hemolizy potransfuzyjnej jest dopuszczalna.
5. Liczba białych krwinek (WBC) < 25 000 komórek/μl przed podaniem VenBom w dniu 1. cyklu. Uwaga: Tylko podczas cyklu 1. można stosować hydroksymocznik w celu kontrolowania liczby krążących białaczkowych komórek blastycznych do poziomu nie niższego niż 10 000 komórek/ μL.
6. Liczba płytek krwi ≥ 20 000 komórek/μl przed podaniem VenBom w 1. dniu cyklu 1. Uwaga: Do osiągnięcia tego progu dozwolone są transfuzje.

E. Odpowiedni dostęp żylny, aby umożliwić pobieranie krwi do wszystkich badań (bezpieczeństwo i badania).

F. Szacunkowa oczekiwana długość życia, w ocenie Badacza, która pozwoli na co najmniej 3-miesięczne leczenie.

G. Dobrowolna pisemna zgoda musi być wyrażona przed wykonaniem jakiejkolwiek procedury związanej z badaniem, która nie jest częścią standardowej opieki medycznej, z zastrzeżeniem, że zgoda może zostać wycofana przez pacjenta w dowolnym momencie bez uszczerbku dla przyszłej opieki medycznej lub innych świadczeń, do których jest uprawniony otrzymać.

H. Pacjentki, które:

1. Są po menopauzie (brak miesiączki przez 12 miesięcy bez alternatywnej przyczyny medycznej. Wysoki poziom hormonu folikulotropowego (FSH) w okresie pomenopauzalnym może służyć do potwierdzenia stanu pomenopauzalnego u kobiet niestosujących hormonalnej antykoncepcji ani hormonalnej terapii zastępczej. Jednak w przypadku braku miesiączki przez 12 miesięcy pojedynczy pomiar FSH jest niewystarczający.), LUB
2. Są chirurgicznie sterylne, LUB
3. Jeśli są w wieku rozrodczym: Wyrazić zgodę na jednoczesne stosowanie 1 wysoce skutecznej metody i 1 dodatkowej skutecznej (barierowej) metody antykoncepcji od momentu podpisania świadomej zgody przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku (kobieta i męskie prezerwatywy nie powinny być używane razem), LUB Zgodzić się na praktykowanie prawdziwej abstynencji, jeśli jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia pacjenta. (Okresowa abstynencja [np. kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna, metody poowulacyjne] odstawienie, wyłącznie środki plemnikobójcze i brak miesiączki w okresie laktacji nie są dopuszczalnymi metodami antykoncepcji).

I. Pacjenci płci męskiej, nawet po sterylizacji chirurgicznej (tj. stan po wazektomii), którzy:

1. Zgodzić się na stosowanie skutecznej antykoncepcji mechanicznej przez cały okres leczenia i przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku (prezerwatyw dla kobiet i mężczyzn nie należy używać razem), LUB
2. Zgódź się na praktykowanie prawdziwej abstynencji, jeśli jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia pacjenta. (Okresowa abstynencja [np. kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna, metody poowulacyjne dla partnerki] odstawienie, wyłącznie środki plemnikobójcze i brak miesiączki w okresie laktacji nie są dopuszczalnymi metodami antykoncepcji).

J. Podatny na ocenę szpiku kostnego i pobieranie krwi obwodowej w punktach czasowych wymaganych w protokole.

Kryteria wyłączenia:

A. Leczenie klinicznie istotnymi induktorami enzymów metabolicznych w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. (Instrukcje dotyczące stosowania silnych lub umiarkowanych inhibitorów/induktorów cytochromu P450 (CYP3A) znajdują się w punkcie 6.3.)

B. Rozpoznanie ostrej białaczki promielocytowej (APL)

C. Terapia dowolnymi badanymi produktami, leczeniem przeciwnowotworowym lub radioterapią w ciągu 14 dni poprzedzających cykl 1, dzień 1. Wyjątek: Pacjenci aktywnie otrzymujący hydroksymocznik kwalifikują się i mogą nadal otrzymywać hydroksymocznik w celu kontrolowania poziomu krążącej liczby blastów białaczkowych do nie mniej niż 10 000 komórek/μl podczas cyklu 1 leczenia zgodnego z protokołem.

D. Kandydaci do leczenia standardowego i/lub potencjalnie leczniczego (kandydat jest definiowany jako pacjent, który zarówno kwalifikuje się, jak i jest chętny do poddania się takim zabiegom).

E. Poważna operacja w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku lub zaplanowana operacja w okresie badania.

F. Biegunka stopnia 2. lub wyższego, zgodnie z definicją National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) wersja 5.0, pomimo optymalnego wspomagającego leczenia przeciwbiegunkowego w ciągu 7 dni przed cyklem 1, dzień 1.

G. Znana choroba krążeniowo-oddechowa zdefiniowana jako jedno z poniższych:

1. Niekontrolowane wysokie ciśnienie krwi (tj. skurczowe ciśnienie krwi > 180 mm Hg, rozkurczowe ciśnienie krwi > 95 mm Hg)
2. Kardiomiopatia lub historia choroby niedokrwiennej serca. Wyjątek: Pacjenci z chorobą niedokrwienną serca, którzy byli leczeni z powodu ostrego zespołu wieńcowego (ACS), zawału mięśnia sercowego (MI) i (lub) operacji rewaskularyzacji tętnic wieńcowych (np. pomostowanie aortalno-wieńcowe, stent) przez ponad 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym i którzy bez objawów sercowych mogą się zapisać.
3. Zastoinowa niewydolność serca (New York Heart Association (NYHA) klasa III lub IV lub klasa II z niedawną dekompensacją wymagającą hospitalizacji lub skierowania do kliniki niewydolności serca w ciągu 4 tygodni przed badaniem przesiewowym).
4. Umiarkowane do ciężkiego zwężenie zastawki aortalnej i/lub mitralnej lub inna zastawka (w toku).
5. Znana przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP) o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, śródmiąższowa choroba płuc i zwłóknienie płuc.

H. Aktywna niekontrolowana infekcja lub ciężka choroba zakaźna, taka jak ciężkie zapalenie płuc, zapalenie opon mózgowych lub posocznica.

I. Niekontrolowany ludzki wirus upośledzenia odporności (HIV), zdefiniowany jako datowane miano wirusa.

J. Znany seropozytywny antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B. (Uwaga: Pacjenci, u których wyizolowano dodatnie przeciwciała przeciwko rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B (tj. w przypadku ujemnego ujemnego antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B i ujemnego przeciwciała powierzchniowego przeciw wirusowi zapalenia wątroby typu B) muszą mieć niewykrywalne miano wirusa zapalenia wątroby typu B, jeśli chcą wziąć udział w tym badaniu.)

K. Znane aktywne infekcje wirusowego zapalenia wątroby typu C. (Uwaga: pacjenci z dodatnim wynikiem antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu C kwalifikują się, jeśli mają niewykrywalne miano wirusa zapalenia wątroby typu C).

L. Kobiety w wieku rozrodczym, które odmawiają jednoczesnego stosowania 2 skutecznych metod antykoncepcji lub powstrzymują się od współżycia heteroseksualnego od momentu podpisania świadomej zgody do 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

M. Mężczyźni aktywni seksualnie, którzy odmawiają stosowania skutecznej antykoncepcji mechanicznej przez cały okres leczenia w ramach badania i przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku (w tym mężczyźni wysterylizowani chirurgicznie – tj. stan po wazektomii).

N. Pacjentki karmiące piersią i karmiące piersią lub z dodatnim wynikiem testu ciążowego z surowicy podczas okresu przesiewowego lub dodatnim wynikiem testu ciążowego z moczu w dniu 1. przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

O. Pacjentki, które zamierzają oddać komórki jajowe (komórki jajowe) w trakcie tego badania lub w ciągu 4 miesięcy po otrzymaniu ostatniej dawki badanego leku.

P. Pacjenci płci męskiej, którzy zamierzają oddać nasienie w trakcie tego badania lub w ciągu 4 miesięcy po otrzymaniu ostatniej dawki badanego leku.

P. Jakakolwiek poważna choroba medyczna lub psychiatryczna, która w opinii badacza mogłaby potencjalnie przeszkodzić w ukończeniu procedur badawczych.

R. Objawowe zajęcie ośrodkowego układu nerwowego (OUN).

S. Zdiagnozowano lub leczono inny nowotwór złośliwy w ciągu 2 lat przed randomizacją lub wcześniej rozpoznano inny nowotwór złośliwy i występują jakiekolwiek objawy choroby resztkowej. Pacjenci z nieczerniakowym rakiem skóry lub rakiem in situ dowolnego typu nie są wykluczani, jeśli przeszli resekcję.

T. Rozpoznana marskość wątroby lub istniejące wcześniej ciężkie zaburzenia czynności wątroby.

U. Obecne stosowanie leku zabronionego (sekcja 4.12) lub oczekiwanie, że będzie wymagać któregokolwiek z tych leków podczas leczenia badanym lekiem.

V. Pacjenci z niekontrolowaną koagulopatią lub skazą krwotoczną.

W. Zagrażająca życiu choroba niezwiązana z chorobą nowotworową.

X. Pacjenci z zaburzeniami podejmowania decyzji.