Venetoclax og Bomedemstat hos pasienter med residiverende/refraktær akutt myeloid leukemi (VenBom)

Inklusjonskriterier:

A. Bekreftet diagnose av ett av følgende:

1. Residiverende/refraktær akutt myeloid leukemi (AML) etter svikt i minst én standard frontlinjebehandling. Pasienter må ha en AML-diagnose i henhold til Verdens helseorganisasjons (WHO) kriterier, uavhengig av etiologi, undertype eller behandlingshistorie.

B. Voksne mannlige eller kvinnelige pasienter 18 år eller eldre.

C. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Ytelsesstatus på 0, 1 eller 2 (vedlegg A: Ytelsesstatusskalaer).

D. Pasienter må tilfredsstille følgende laboratoriekriterier:

1. Total bilirubin ≤ 2 øvre normalgrense (ULN) unntatt hos pasienter med Gilberts syndrom. Pasienter med Gilberts syndrom kan registreres dersom direkte bilirubin er ≤ 1,5 x ULN av direkte bilirubin.
2. Alaninaminotransferase (ALT) og aspartattransaminase (AST) må være ≤ 3 × ULN.
3. Beregnet kreatininclearance > 50 ml/min.
4. Hemoglobin > 8 g/dL (tidligere transfusjon av røde blodlegemer (RBC) tillatt). Pasienter kan bli transfusert for å oppnå denne verdien. Forhøyet indirekte bilirubin på grunn av posttransfusjonshemolyse er tillatt.
5. Antall hvite blodlegemer (WBC) < 25 000 celler/μL før administrering av VenBom på syklus 1 dag 1. Merk: Kun under syklus 1 kan hydroksyurea brukes for å kontrollere nivået av sirkulerende leukemiske blastceller til ikke lavere enn 10 000 celler/ μL.
6. Blodplateantall ≥ 20 000 celler/μL før administrering av VenBom på syklus 1 dag 1. Merk: Transfusjoner er tillatt for å oppnå denne terskelen.

E. Egnet venøs tilgang for å tillate all studierelatert blodprøvetaking (sikkerhet og forskning).

F. Estimert forventet levealder, etter etterforskerens vurdering, som vil tillate mottak av minst 3 måneders behandling.

G. Frivillig skriftlig samtykke må gis før gjennomføring av en studierelatert prosedyre som ikke er en del av standard medisinsk behandling, med den forståelse at samtykke kan trekkes tilbake av pasienten når som helst uten at det påvirker fremtidig medisinsk behandling eller andre fordeler som de har rett til å motta.

H. Kvinnelige pasienter som:

1. Er postmenopausale (ingen menstruasjon på 12 måneder uten en alternativ medisinsk årsak. Et høyt follikkelstimulerende hormon (FSH) nivå i postmenopausal området kan brukes for å bekrefte en postmenopausal tilstand hos kvinner som ikke bruker hormonell prevensjon eller hormonell erstatningsterapi. Men i fravær av 12 måneder med menoré, er en enkelt FSH-måling utilstrekkelig.), ELLER
2. Er kirurgisk sterile, ELLER
3. Hvis de er i fertil alder: Godta å praktisere 1 svært effektiv metode og 1 ekstra effektiv (barriere) prevensjonsmetode, samtidig fra tidspunktet for undertegning av informert samtykke til 4 måneder etter siste dose av studiemedikamentet (kvinnelig og mannlige kondomer bør ikke brukes sammen), ELLER godta å praktisere ekte avholdenhet, når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til pasienten. (Periodisk abstinens [f.eks. kalender, eggløsning, symptotermisk, etter eggløsningsmetoder] abstinenser, kun spermicider og amenoré er ikke akseptable prevensjonsmetoder).

I. Mannlige pasienter, selv om de er kirurgisk sterilisert (dvs. status post-vasektomi), som:

1. Godta å praktisere effektiv barriereprevensjon under hele studiebehandlingsperioden og gjennom 4 måneder etter siste dose av studiemedikamentet (kondomer for kvinner og menn skal ikke brukes sammen), ELLER
2. Enig å praktisere ekte avholdenhet, når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til pasienten. (Periodisk abstinens [f.eks. kalender, eggløsning, symptomtermisk, etter eggløsningsmetoder for den kvinnelige partneren] abstinenser, kun spermicider og amenoré er ikke akseptable prevensjonsmetoder).

J. Tilgjengelig for benmargsevaluering og perifer blodprøvetaking ved protokollkrevde innsamlingstidspunkter.

Ekskluderingskriterier:

A. Behandling med klinisk signifikante metabolske enzyminduktorer innen 14 dager før første dose av studiemedikamentet. (Se avsnitt 6.3 for instruksjoner om bruk av sterke eller moderate Cytokrom P450 (CYP3A) hemmere/induktorer.)

B. Diagnose av akutt promyelocytisk leukemi (APL)

C. Terapi med undersøkelsesprodukter, antineoplastisk terapi eller strålebehandling innen 14 dager før syklus 1, dag 1. Unntak: Pasienter som aktivt mottar hydroksyurea er kvalifisert og kan fortsette å motta hydroksyurea for å kontrollere nivået av sirkulerende leukemiske blastteller til ikke lavere enn 10 000 celler/μL under syklus 1 av protokollbehandling.

D. Kandidater for standard og/eller potensielt kurative behandlinger (en kandidat defineres som en pasient som både er kvalifisert og villig til å få disse behandlingene).

E. Større operasjon innen 14 dager før den første dosen av studiemedikamentet eller en planlagt operasjon i løpet av studieperioden.

F. Grad 2 eller høyere diaré som definert av National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versjon 5.0 til tross for optimal anti-diaré støttebehandling innen 7 dager før syklus 1, dag 1.

G. Kjent hjerte-lungesykdom definert som en av følgende:

1. Ukontrollert høyt blodtrykk (dvs. systolisk blodtrykk > 180 mm Hg, diastolisk blodtrykk > 95 mm Hg)
2. Kardiomyopati eller historie med iskemisk hjertesykdom. Unntak: Pasienter med iskemisk hjertesykdom som har mottatt behandling for akutt koronarsyndrom (ACS), hjerteinfarkt (MI) og/eller koronar arterie revaskulariseringskirurgi (f.eks. koronar bypass graft, stent) mer enn 6 måneder før screening og som er uten hjertesymptomer kan melde seg inn.
3. Kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association (NYHA) Klasse III eller IV eller Klasse II med en nylig dekompensasjon som krever sykehusinnleggelse eller henvisning til hjertesviktklinikk innen 4 uker før screening).
4. Moderat til alvorlig aorta- og/eller mitralstenose eller annen valvulopati (pågår).
5. Kjent moderat til alvorlig kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS), interstitiell lungesykdom og lungefibrose.

H. Aktiv ukontrollert infeksjon eller alvorlig infeksjonssykdom, slik som alvorlig lungebetennelse, meningitt eller septikemi.

I. Ukontrollert humant immunsviktvirus (HIV), definert som daterbar viral belastning.

J. Kjent hepatitt B overflateantigen seropositivt. (Merk: Pasienter som har isolert positivt hepatitt B-kjerneantistoff (dvs. i sammenheng med negativt hepatitt B-overflateantigen og negativt hepatitt B-overflateantistoff) må ha en upåviselig hepatitt B-virusmengde hvis de skal delta i denne studien.)

K. Kjente aktive hepatitt C-infeksjoner. (Merk: Pasienter som er hepatitt C-overflateantigenpositive er kvalifisert hvis de har en uoppdagbar hepatitt C-virusmengde.)

L. Kvinner i fertil alder som nekter å enten praktisere 2 effektive prevensjonsmetoder samtidig eller avstå fra heteroseksuelle samleie fra tidspunktet for undertegning av informert samtykke til 30 dager etter siste dose av studiemedikamentet.

M. Seksuelt aktive menn som nekter å praktisere effektiv barriereprevensjon under hele studiebehandlingsperioden og gjennom 4 måneder etter siste dose av studiemedikamentet (inkluderer kirurgisk steriliserte menn - dvs. status etter vasektomi).

N. Kvinnelige pasienter som både ammer og ammer eller har en positiv serumgraviditetstest i løpet av screeningsperioden eller en positiv uringraviditetstest på dag 1 før første dose av studiemedikamentet.

O. Kvinnelige pasienter som har til hensikt å donere egg (ova) i løpet av denne studien eller innen 4 måneder etter å ha mottatt sin siste dose av studiemedikamentet.

P. Mannlige pasienter som har til hensikt å donere sæd i løpet av denne studien eller innen 4 måneder etter å ha mottatt sin siste dose av studiemedikamentet.

Sp. Enhver alvorlig medisinsk eller psykiatrisk sykdom som etter etterforskerens mening potensielt kan forstyrre gjennomføringen av studieprosedyrene.

R. Symptomatisk involvering av sentralnervesystemet (CNS).

S. Diagnostisert eller behandlet for en annen malignitet innen 2 år før randomisering eller tidligere diagnostisert med en annen malignitet og har tegn på gjenværende sykdom. Pasienter med ikke-melanom hudkreft eller karsinom in situ av noen type er ikke ekskludert hvis de har gjennomgått reseksjon.

T. Kjent levercirrhose eller alvorlig eksisterende nedsatt leverfunksjon.

U. Nåværende bruk av en forbudt medisin (avsnitt 4.12) eller forventet å kreve noen av disse medisinene under behandling med studiemedisin.

V. Pasienter med ukontrollert koagulopati eller blødningsforstyrrelse.

W. Livstruende sykdom som ikke er relatert til kreft.

X. Pasienter med nedsatt beslutningsevne.