Venetoclax og Bomedemstat hos patienter med recidiverende/refraktær akut myeloid leukæmi (VenBom)

Inklusionskriterier:

A. Bekræftet diagnose af en af ​​følgende:

1. Recidiverende/refraktær akut myeloid leukæmi (AML) efter svigt af mindst én standard-frontlinjebehandling. Patienter skal have en AML-diagnose i henhold til Verdenssundhedsorganisationens (WHO) kriterier, uanset ætiologi, undertype eller behandlingshistorie.

B. Voksne mandlige eller kvindelige patienter 18 år eller ældre.

C. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0, 1 eller 2 (tillæg A: præstationsstatusskalaer).

D. Patienter skal opfylde følgende laboratoriekriterier:

1. Total bilirubin ≤ 2 øvre normalgrænse (ULN) undtagen hos patienter med Gilberts syndrom. Patienter med Gilberts syndrom kan optages, hvis direkte bilirubin er ≤ 1,5 x ULN af det direkte bilirubin.
2. Alaninaminotransferase (ALT) og aspartattransaminase (AST) skal være ≤ 3 × ULN.
3. Beregnet kreatininclearance > 50 ml/min.
4. Hæmoglobin > 8 g/dL (tidligere røde blodlegemer (RBC) transfusion tilladt). Patienter kan få transfusion for at opnå denne værdi. Forhøjet indirekte bilirubin på grund af posttransfusionshæmolyse er tilladt.
5. Antal hvide blodlegemer (WBC) < 25.000 celler/μL før administration af VenBom på cyklus 1 dag 1. Bemærk: Kun under cyklus 1 kan hydroxyurinstof bruges til at kontrollere niveauet af cirkulerende leukæmi-blastcelletal til ikke lavere end 10.000 celler/ μL.
6. Blodpladeantal ≥ 20.000 celler/μL før administration af VenBom på cyklus 1 dag 1. Bemærk: Transfusioner tilladt for at nå denne tærskel.

E. Egnet veneadgang for at muliggøre al undersøgelsesrelateret blodprøvetagning (sikkerhed og forskning).

F. Estimeret forventet levetid, efter Investigators vurdering, som vil tillade modtagelse af mindst 3 måneders behandling.

G. Frivilligt skriftligt samtykke skal gives før udførelse af en undersøgelsesrelateret procedure, der ikke er en del af standard medicinsk behandling med den forståelse, at samtykket kan trækkes tilbage af patienten til enhver tid uden at det berører fremtidig lægebehandling eller andre fordele, som de er berettiget til. at modtage.

H. Kvindelige patienter, der:

1. Er postmenopausale (ingen menstruation i 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag. Et højt follikelstimulerende hormon (FSH) niveau i det postmenopausale område kan bruges til at bekræfte en postmenopausal tilstand hos kvinder, der ikke bruger hormonel prævention eller hormonel erstatningsterapi. Men i fravær af 12 måneders menoré er en enkelt FSH-måling utilstrækkelig.) ELLER
2. Er kirurgisk sterile, ELLER
3. Hvis de er i den fødedygtige alder: Accepter at praktisere 1 yderst effektiv metode og 1 yderligere effektiv (barriere) præventionsmetode på samme tid fra tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke til 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet (kvinde og mandlige kondomer bør ikke bruges sammen), ELLER Accepter at praktisere ægte afholdenhed, når dette er i overensstemmelse med patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. (Periodisk abstinens [f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, post-ægløsningsmetoder] abstinenser, kun sæddræbende midler og amenoré er ikke acceptable præventionsmetoder).

I. Mandlige patienter, selvom de er kirurgisk steriliserede (dvs. status efter vasektomi), som:

1. Accepter at praktisere effektiv barriereprævention under hele undersøgelsesbehandlingsperioden og indtil 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet (kondomer til kvinder og mænd bør ikke bruges sammen), ELLER
2. Aftal at praktisere ægte afholdenhed, når dette er i overensstemmelse med patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. (Periodisk abstinens [f.eks. kalender, ægløsning, symptomtermisk, post-ovulationsmetoder for den kvindelige partner] abstinenser, kun sæddræbende midler og amenoré er ikke acceptable præventionsmetoder).

J. Tilgængelig til knoglemarvsevaluering og perifer blodprøvetagning på de protokolkrævede indsamlingstidspunkter.

Ekskluderingskriterier:

A. Behandling med klinisk signifikante metaboliske enzyminducere inden for 14 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. (Se afsnit 6.3 for instruktioner om brug af stærke eller moderate Cytochrom P450 (CYP3A) hæmmere/inducere.)

B. Diagnose af akut promyelocytisk leukæmi (APL)

C. Terapi med alle forsøgsprodukter, anti-neoplastisk terapi eller strålebehandling inden for 14 dage før cyklus 1, dag 1. Undtagelse: Patienter, der aktivt modtager hydroxyurinstof, er berettigede og kan fortsætte med at modtage hydroxyurinstof for at kontrollere niveauet af cirkulerende leukæmi-blasttal til ikke lavere end 10.000 celler/μL under cyklus 1 af protokolbehandling.

D. Kandidater til standard- og/eller potentielt helbredende behandlinger (en kandidat defineres som en patient, der både er berettiget og villig til at få disse behandlinger).

E. Større operation inden for 14 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet eller en planlagt operation i undersøgelsesperioden.

F. Grad 2 eller højere diarré som defineret af National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 5.0 trods optimal anti-diarré støttende behandling inden for 7 dage før cyklus 1, dag 1.

G. Kendt hjerte-lungesygdom defineret som en af ​​følgende:

1. Ukontrolleret højt blodtryk (dvs. systolisk blodtryk > 180 mm Hg, diastolisk blodtryk > 95 mm Hg)
2. Kardiomyopati eller historie med iskæmisk hjertesygdom. Undtagelse: Patienter med iskæmisk hjertesygdom, som har modtaget behandling for akut koronarsyndrom (ACS), myokardieinfarkt (MI) og/eller koronararterie-revaskulariseringskirurgi (f.eks. koronararterie-bypassgraft, stent) mere end 6 måneder før screening, og som er uden hjertesymptomer kan melde sig.
3. Kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association (NYHA) Klasse III eller IV eller Klasse II med en nylig dekompensation, der kræver indlæggelse eller henvisning til en hjertesvigtsklinik inden for 4 uger før screening).
4. Moderat til svær aorta- og/eller mitralstenose eller anden valvulopati (igangværende).
5. Kendt moderat til svær kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL), interstitiel lungesygdom og lungefibrose.

H. Aktiv ukontrolleret infektion eller alvorlig infektionssygdom, såsom svær lungebetændelse, meningitis eller septikæmi.

I. Ukontrolleret human immundefektvirus (HIV), defineret som daterbar viral belastning.

J. Kendt hepatitis B overfladeantigen seropositivt. (Bemærk: Patienter, der har isoleret positivt hepatitis B-kerneantistof (dvs. i omgivelserne med negativt hepatitis B-overfladeantigen og negativt hepatitis B-overfladeantistof), skal have en upåviselig hepatitis B-virusbelastning, hvis de skal deltage i denne undersøgelse.)

K. Kendte aktive hepatitis C-infektioner. (Bemærk: Patienter, der er hepatitis C overflade-antigen-positive, er kvalificerede, hvis de har en upåviselig hepatitis C-virusbelastning.)

L. Kvinder i den fødedygtige alder, som nægter enten at praktisere 2 effektive præventionsmetoder på samme tid eller afholde sig fra heteroseksuelt samleje fra tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke til 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.

M. Seksuelt aktive mænd, der nægter at praktisere effektiv barriereprævention under hele undersøgelsesbehandlingsperioden og indtil 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet (inklusive mænd, der er kirurgisk steriliseret - dvs. status efter vasektomi).

N. Kvindelige patienter, der både ammer og ammer eller har en positiv serumgraviditetstest i screeningsperioden eller en positiv uringraviditetstest på dag 1 før første dosis af undersøgelseslægemidlet.

O. Kvindelige patienter, som har til hensigt at donere æg (æg) i løbet af denne undersøgelse eller inden for 4 måneder efter at have modtaget deres sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.

P. Mandlige patienter, som har til hensigt at donere sæd i løbet af denne undersøgelse eller inden for 4 måneder efter at have modtaget deres sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.

Q. Enhver alvorlig medicinsk eller psykiatrisk sygdom, der efter efterforskerens mening potentielt kan forstyrre gennemførelsen af ​​undersøgelsesprocedurer.

R. Symptomatisk involvering af centralnervesystemet (CNS).

S. Diagnosticeret eller behandlet for en anden malignitet inden for 2 år før randomisering eller tidligere diagnosticeret med en anden malignitet og har tegn på resterende sygdom. Patienter med non-melanom hudkræft eller carcinom in situ af enhver type er ikke udelukket, hvis de har gennemgået resektion.

T. Kendt levercirrhose eller alvorlig eksisterende leverinsufficiens.

U. Nuværende brug af en forbudt medicin (afsnit 4.12) eller forventes at kræve nogen af ​​disse medikamenter under behandling med undersøgelseslægemidlet.

V. Patienter med ukontrolleret koagulopati eller blødningsforstyrrelse.

W. Livstruende sygdom, der ikke er relateret til kræft.

X. Patienter med nedsat beslutningsevne.