Vorinostat v kombinaci s chemoradiací u lokálně pokročilého HPV negativního HNSCC (HPV)

Kritéria pro zařazení:

• Subjekty musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzené stadium III nebo IV HPV negativní spinocelulární karcinom dutiny ústní, orofaryngu nebo hypofaryngu, nádory jsou považovány za neresekovatelné nízké chirurgické nebo stadia regionálních uzlin (2 nebo 3, kromě T1N2).
• Subjekty nesměly dostat žádnou předchozí terapii (chemoterapii nebo radioterapii) pro toto onemocnění
• Věk >18 let. Vzhledem k nízkému výskytu HNSCC v dětské populaci jsou děti z této studie vyloučeny
• Stav výkonu ECOG ≤ 2

• Subjekty musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže

  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl (transfuze povolena)
  • Leukocyty ≥ 3 000/mcL
  • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1 500/mcL
  • Počet krevních destiček ≥ 100 000/mcL
  • Celkový bilirubin v normálních ústavních limitech
  • AST (SGOT) ≤ 2,5 násobek ústavní horní hranice normálu
  • ALT (SGPT) ≤ 2,5 násobek ústavní horní hranice normálu
  • Sérový kreatinin v normálních institucionálních limitech
• Na základě zjištění ze studií na zvířatech a mechanismu účinku může vorinostat způsobit poškození plodu, když je podáván těhotné ženě. Nejsou k dispozici dostatečné údaje o použití vorinostatu u těhotných žen, které by informovaly o riziku závažných vrozených vad a potratu souvisejícím s užíváním léků. V reprodukčních studiích na zvířatech procházel vorinostat placentou a způsobil nepříznivé vývojové výsledky při expozicích přibližně 0,5násobku expozice u člověka na základě AUC0-24 hodin. Z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) počínaje vstupem do studie a po dobu účasti ve studii. Muži účastníci studie by měli používat další bariérovou metodu antikoncepce po dobu 30 dnů po poslední dávce vorinostatu. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění podle RECIST 1.1
• Subjekty musí mít schopnost porozumět a ochotu podepsat písemný dokument informovaného souhlasu

Kritéria vyloučení:

• Způsobilost k operaci s kurativním záměrem, předchozí chemoterapie.
• Subjekty přijímající jakékoli jiné vyšetřovací látky.
• Subjekty s neléčenými mozkovými metastázami/onemocněním CNS budou z této klinické studie vyloučeny kvůli jejich špatné prognóze a protože se u nich často rozvine progresivní neurologická dysfunkce, která by zmátla hodnocení neurologických a jiných nežádoucích příhod.
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako vorinostat.
• Pacienti s předchozí expozicí vorinostatu.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění zahrnující, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekci, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris, srdeční arytmii nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
• Subjekty s nekontrolovaným interkurentním onemocněním, včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatického městnavého srdečního selhání, nestabilní anginy pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrického onemocnění/sociálních situací, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože vorinostat může mít potenciál pro teratogenní nebo abortivní účinky. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky vorinostatem, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena vorinostatem. Tato potenciální rizika se mohou vztahovat i na další látky používané v této studii.
• HIV pozitivní jedinci na kombinační antiretrovirové léčbě nejsou vhodní kvůli možnosti farmakokinetických interakcí s vorinostatem. Navíc jsou tito jedinci vystaveni zvýšenému riziku letálních infekcí, když jsou léčeni terapií potlačující dřeň. Pokud je to indikováno, budou provedeny příslušné studie u subjektů, které dostávají kombinovanou antiretrovirovou terapii. Uveďte také, zda je pro tuto studii vyžadováno testování na HIV nebo pouze v případě, že bude vyloučena známá diagnóza.