Studie Zelavespibu (PU-H71) u subjektů s AP-MPN nebo BP-MPN (AP-MPN)

Kritéria pro zařazení:

1. Schopnost poskytnout podepsaný informovaný souhlas a ochotu dodržovat požadavky a omezení uvedené ve formuláři informovaného souhlasu a v tomto protokolu
2. Věk ≥ 18 let
3. Potvrzená diagnóza akcelerované fáze (10 % až 19 % blastů v periferní krvi nebo kostní dřeni) MPN vzniklá na pozadí předchozí PMF, PV nebo ET
4. Pacienti užívající ruxolitinib jej musí užívat alespoň 3 měsíce, se stabilní dávkou alespoň 1 měsíc před cyklem 1, dnem 1
5. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 1 až 2

6. Přijatelná funkce orgánů při screeningu, definovaná podle následujících kritérií:

   1. absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 500/µl
   2. počet krevních destiček ≥ 50 000/µl
   3. alaninaminotransferáza (ALT) nebo aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2 × horní hranice normálu (ULN)
   4. celkový sérový bilirubin ≤ 1,5 × ULN
   5. clearance kreatininu > 25 ml/min/1,73 m2 na základě Cockcroft-Gaultovy rovnice

7. Ženy ve fertilním věku (definované jako premenopauzální nebo do 2 let od začátku menopauzy a ne chirurgicky sterilní) musí splňovat obě následující kritéria:

   1. negativní těhotenský test v moči nebo séru při screeningu a do 72 hodin před první dávkou zelavespibu
   2. souhlasit s používáním jedné z následujících přijatelných metod vysoce účinné antikoncepce po dobu trvání studie a po dobu 13 týdnů po poslední dávce studijní léčby

8. Muži musí souhlasit s následujícími požadavky:

   A. muži, kteří jsou sexuálně aktivní se ženami ve fertilním věku, musí po dobu své účasti ve studii a po dobu 13 týdnů po poslední dávce studijní léčby souhlasit s následujícími požadavky: i. je-li metodou antikoncepce abstinence od penilního vaginálního pohlavního styku jako obvyklého a preferovaného životního stylu (abstinence dlouhodobě a vytrvale), musí muži souhlasit se setrváním v abstinenci ii. pokud mají penilní vaginální styk s netěhotnou a nekojící ženou ve fertilním věku, muži musí používat mužský kondom a jejich partnerka musí používat vysoce účinnou metodu antikoncepce s mírou selhání < 1 % ročně iii. muži s těhotnou nebo kojící partnerkou musí souhlasit s tím, že zůstanou abstinují od penilního vaginálního styku nebo budou používat mužský kondom během každé epizody penetrace penisem iv. muži se musí zdržet darování spermatu

Kritéria vyloučení:

1. Známé aktivní onemocnění jater, včetně virové hepatitidy nebo cirhózy
2. Známá nebo suspektní infekce virem lidské imunodeficience (HIV) nebo jiná aktivní infekce vyžadující akutní nebo chronickou léčbu systémovými antibiotiky (stavy vyžadující lokální antibiotika nejsou výjimkou)
3. Pozitivní na HIV 1 nebo 2, povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) nebo protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) při screeningu
4. Předchozí léčba hypomethylačním činidlem
5. Korigovaný QT interval pomocí Fridericiina vzorce (QTcF) > 480 ms při screeningu nebo výchozím EKG na základě střední hodnoty EKG
6. Osobní nebo rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu nebo užívání jakýchkoli léků během 1 týdne nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před cyklem 1 Den 1, který nese riziko Torsades de Pointes
7. Ejekční frakce levé komory ≤ 50 % nebo pod dolní hranicí normálu instituce (podle toho, která je nižší) podle echokardiogramu nebo skenování s vícenásobnou akvizicí (MUGA)
8. Onemocnění koronárních tepen s ischemickou příhodou do 6 měsíců před screeningem
9. Anamnéza druhé primární malignity během 6 měsíců před screeningem, která vyžaduje léčbu systémovými antineoplastickými látkami, s výjimkou následujících, pokud jsou vhodně léčeny a považovány za vyléčené: Karcinom endometria 1. fáze, chirurgicky léčený karcinom děložního čípku nebo prostaty a nemelanomový karcinom kůže Poznámka: Subjekty kteří dostávají adjuvantní nebo preventivní léčbu indolentních rakovin, mohou být způsobilí a zkoušející by to měl projednat s lékařským monitorem.
10. Jakýkoli významný nekontrolovaný zdravotní stav, jak určí zkoušející, během 6 měsíců před screeningem
11. Plánované použití antineoplastických látek (chemoterapie nebo cytotoxická léčiva), imunoterapie, experimentální terapie nebo biologické terapie k léčbě MPN, s výjimkou ruxolitinibu
12. Užívání systémových kortikosteroidů (tj. prednison > 20 mg/den nebo ekvivalent během 2 týdnů před cyklem 1 Den 1
13. Plánované nebo současné užívání silných inhibitorů nebo induktorů cytochromu P450 (CYP)3A4/5, CYP2D6 nebo CYP2C19 během 1 týdne nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší, maximálně 4 týdny) před cyklem 1 Den 1
14. Plánované nebo současné užívání rostlinných přípravků/léků během 7 dnů před cyklem 1 Den 1
15. Předchozí expozice zelavespibu (PU-H71)
16. Nekontrolovaný diabetes mellitus, podle názoru zkoušejícího
17. Jakýkoli jiný stav nebo laboratorní abnormalita nebo jakákoli jiná léčba, která podle názoru zkoušejícího může zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo která může narušit interpretaci výsledků studie
18. Aktivní oční stav (např. oční zánětlivé onemocnění, které se podle názoru zkoušejícího může v průběhu studie zhoršit, nebo anamnéza či očekávání velké oční operace (např. extrakce šedého zákalu nebo jiná nitrooční operace) během studie
19. V současné době těhotná nebo kojíte nebo plánujete otěhotnět
20. Anamnéza gastrointestinálního chirurgického zákroku nebo současný gastrointestinální stav, který by mohl ovlivnit absorpci perorálních léků