Zelavespib (PU-H71) -tutkimus potilailla, joilla on AP-MPN tai BP-MPN (AP-MPN)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Pystyy antamaan allekirjoitetun tietoon perustuvan suostumuksen ja on valmis noudattamaan tietoisen suostumuksen lomakkeessa ja tässä pöytäkirjassa lueteltuja vaatimuksia ja rajoituksia
2. Ikä ≥ 18 vuotta
3. Vahvistettu diagnoosi kiihtyvästä vaiheesta (10–19 % blasteja ääreisveressä tai luuytimessä) MPN, joka johtuu aiemman PMF:n, PV:n tai ET:n taustasta
4. Ruksolitinibia käyttävien potilaiden on täytynyt käyttää sitä vähintään 3 kuukautta, ja vakaa annos vähintään 1 kuukausi ennen sykliä 1, päivä 1
5. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​1–2

6. Hyväksyttävä elimen toiminta seulonnassa seuraavilla kriteereillä määriteltynä:

   1. absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 500/µL
   2. verihiutaleiden määrä ≥ 50 000/µL
   3. alaniiniaminotransferaasi (ALT) tai aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤ 2 × normaalin yläraja (ULN)
   4. seerumin kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × ULN
   5. kreatiniinipuhdistuma > 25 ml/min/1,73 m2 Cockcroft-Gault-yhtälön perusteella

7. Hedelmällisessä iässä olevien naisten (määritelty premenopausaalisille tai 2 vuoden sisällä vaihdevuosien alkamisesta ja jotka eivät ole kirurgisesti steriilejä) on täytettävä molemmat seuraavat kriteerit:

   1. negatiivinen virtsan tai seerumin raskaustesti seulonnassa ja 72 tunnin sisällä ennen ensimmäistä zelavespib-annosta
   2. suostut käyttämään jotakin seuraavista hyväksytyistä erittäin tehokkaan ehkäisymenetelmistä tutkimuksen ajan ja 13 viikon ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen

8. Miesten on hyväksyttävä seuraavat vaatimukset:

   a. miesten, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia hedelmällisessä iässä olevien naisten kanssa, on hyväksyttävä seuraavat vaatimukset tutkimukseen osallistumisensa ajaksi ja 13 viikon ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen: i. jos ehkäisymenetelmänä on pidättäytyminen peniksen emättimen yhdynnästä tavanomaisena ja suosimana elämäntapana (pitkäaikainen ja jatkuva raittius), miesten on suostuttava pysymään pidättäytymättä ii. jos he ovat peniksen emättimessä yhdynnässä ei-raskaana olevan, ei-imettävän hedelmällisessä iässä olevan naisen kanssa, miesten on käytettävä mieskondomia ja naispuolisen kumppanin on käytettävä erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää, jonka epäonnistumisprosentti on < 1 % vuodessa. iii. miesten, joilla on raskaana oleva tai imettävä kumppani, tulee suostua pysymään pidättäytymisestä peniksen emättimen yhdynnässä tai käyttämään mieskondomia jokaisen peniksen tunkeutumisjakson aikana iv. miesten on pidättäydyttävä luovuttamasta siittiöitä

Poissulkemiskriteerit:

1. Tunnettu aktiivinen maksasairaus, mukaan lukien virushepatiitti tai kirroosi
2. Tunnettu tai epäilty ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) aiheuttama infektio tai muu aktiivinen infektio, joka vaatii akuuttia tai kroonista hoitoa systeemisillä antibiooteilla (paikallisia antibiootteja vaativat tilat eivät ole poissulkevia)
3. Positiivinen HIV 1 tai 2, hepatiitti B -pinta-antigeenin (HBsAg) tai hepatiitti C -viruksen (HCV) vasta-aineille seulonnassa
4. Aikaisempi hoito hypometyloivalla aineella
5. Korjattu QT-aika Friderician kaavalla (QTcF) > 480 ms seulonnassa tai EKG:n perustason EKG:n mediaaniarvon perusteella
6. Henkilökohtainen tai suvussa esiintynyt pitkä QT-oireyhtymä tai minkä tahansa lääkkeen ottaminen viikon tai 5 puoliintumisajan (kumpi on pidempi) aikana ennen sykliä 1 päivää 1, johon liittyy Torsades de Pointes -riski
7. Vasemman kammion ejektiofraktio ≤ 50 % tai alle laitoksen normaalin alarajan (sen mukaan kumpi on alempi) sydämen kaikututkimuksella tai moniportaisella hankinnalla (MUGA)
8. Sepelvaltimotauti, johon liittyy iskeeminen tapahtuma 6 kuukauden sisällä ennen seulontaa
9. Toinen primaarinen pahanlaatuisuus 6 kuukauden sisällä ennen seulontaa, joka vaatii hoitoa systeemisillä antineoplastisilla aineilla, lukuun ottamatta seuraavia tapauksia, jos niitä on hoidettu asianmukaisesti ja katsotaan parantuneiksi: Vaiheen 1 kohdun limakalvosyöpä, kirurgisesti hoidettu kohdunkaulan tai eturauhasen syöpä ja ei-melanooma-ihosyöpä Huomautus: Koehenkilöt jotka saavat adjuvantti- tai ennaltaehkäisevää hoitoa laittomien syöpien vuoksi, voivat olla kelvollisia, ja tutkijan tulee keskustella lääkärin kanssa.
10. Mikä tahansa merkittävä hallitsematon sairaus, jonka tutkija on määrittänyt, 6 kuukauden sisällä ennen seulontaa
11. Antineoplastisten aineiden (kemoterapia tai sytotoksiset lääkkeet), immunoterapian, kokeellisen hoidon tai biologisen hoidon suunniteltu käyttö MPN:n hoidossa, ruksolitinibia lukuun ottamatta
12. Systeemisten kortikosteroidien käyttö (eli prednisoni > 20 mg/vrk tai vastaava 2 viikon sisällä ennen sykliä 1 päivä 1
13. Voimakkaiden sytokromi P450 (CYP)3A4/5, CYP2D6 tai CYP2C19 estäjien tai indusoijien suunniteltu tai nykyinen käyttö 1 viikon tai 5 puoliintumisajan sisällä (sen mukaan kumpi on pidempi, enintään 4 viikkoa) ennen sykliä 1 päivä 1
14. Suunniteltu tai nykyinen kasviperäisten valmisteiden/lääkkeiden käyttö 7 päivän sisällä ennen sykliä 1 Päivä 1
15. Aiempi altistuminen zelavespibille (PU-H71)
16. Hallitsematon diabetes mellitus, tutkijan mielestä
17. Mikä tahansa muu tila tai laboratoriopoikkeavuus tai muu hoito, joka tutkijan mielestä voi lisätä tutkimukseen osallistumiseen liittyvää riskiä tai häiritä tutkimustulosten tulkintaa
18. Aktiivinen silmäsairaus (esim. silmän tulehdussairaus, joka voi tutkijan mielestä pahentua tutkimuksen aikana, tai suuren silmäleikkauksen (esim. kaihi poisto tai muu silmänsisäinen leikkaus) historia tai ennakointi tutkimuksen aikana
19. Tällä hetkellä raskaana tai imetät tai suunnittelet raskautta
20. Aiempi maha-suolikanavan leikkaus tai nykyinen maha-suolikanavan sairaus, joka voi vaikuttaa suun kautta otettavien lääkkeiden imeytymiseen