Исследование Зелавеспиба (PU-H71) у пациентов с AP-MPN или BP-MPN (AP-MPN)

Критерии включения:

1. Способны предоставить подписанное информированное согласие и готовы соблюдать требования и ограничения, перечисленные в форме информированного согласия и в настоящем протоколе.
2. Возраст ≥ 18 лет
3. Подтвержденный диагноз фазы акселерации (от 10% до 19% бластов в периферической крови или костном мозге) МПН, возникающей на фоне предшествующей ПМФ, ИП или ЭТ
4. Пациенты, принимающие руксолитиниб, должны принимать его не менее 3 месяцев со стабильной дозой не менее чем за 1 месяц до цикла 1, день 1.
5. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 1 до 2

6. Приемлемая функция органа при скрининге, определяемая по следующим критериям:

   1. абсолютное количество нейтрофилов (ANC) ≥ 500/мкл
   2. количество тромбоцитов ≥ 50 000/мкл
   3. аланинаминотрансфераза (АЛТ) или аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2 × верхняя граница нормы (ВГН)
   4. общий билирубин сыворотки ≤ 1,5 × ВГН
   5. клиренс креатинина > 25 мл/мин/1,73 m2 на основе уравнения Кокрофта-Голта

7. Женщины детородного возраста (определяемые как находящиеся в пременопаузе или в течение 2 лет после наступления менопаузы, а не хирургически бесплодные) должны соответствовать обоим следующим критериям:

   1. отрицательный результат теста на беременность в моче или сыворотке при скрининге и в течение 72 часов до приема первой дозы зелавеспиба
   2. согласиться использовать один из следующих приемлемых методов высокоэффективной контрацепции на время исследования и в течение 13 недель после последней дозы исследуемого препарата

8. Мужчины должны согласиться со следующими требованиями:

   а. мужчины, ведущие половую жизнь с женщинами детородного возраста, должны согласиться со следующими требованиями на время своего участия в исследовании и в течение 13 недель после приема последней дозы исследуемого препарата: i. если методом контрацепции является воздержание от полового вагинального полового акта в качестве обычного и предпочтительного образа жизни (воздержание на долгосрочной и постоянной основе), мужчины должны согласиться на воздержание ii. при половом вагинальном половом акте с небеременной, не кормящей грудью женщиной детородного возраста мужчины должны использовать мужской презерватив, а их партнерша должна использовать высокоэффективный метод контрацепции с частотой неудач < 1% в год iii. мужчины, имеющие беременную или кормящую грудью партнершу, должны согласиться воздерживаться от полового вагинального полового акта или использовать мужской презерватив во время каждого эпизода проникновения полового члена. iv. мужчины должны воздерживаться от донорства спермы

Критерий исключения:

1. Известное активное заболевание печени, включая вирусный гепатит или цирроз
2. Известная или предполагаемая инфекция вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или другая активная инфекция, требующая острого или хронического лечения системными антибиотиками (состояния, требующие местного применения антибиотиков, не являются исключением)
3. Положительный результат на ВИЧ 1 или 2, поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) или антитела к вирусу гепатита С (ВГС) при скрининге
4. Предшествующее лечение гипометилирующим агентом
5. Скорректированный интервал QT с использованием формулы Фридериции (QTcF)> 480 мс при скрининге или исходной ЭКГ на основе медианного значения ЭКГ
6. Личный или семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT или приема каких-либо лекарств в течение 1 недели или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что больше) до 1-го дня цикла 1, что несет риск пируэтной тахикардии.
7. Фракция выброса левого желудочка ≤ 50% или ниже нижнего предела нормы, установленного учреждением (в зависимости от того, что ниже) по данным эхокардиограммы или многоканального сканирования (MUGA)
8. Ишемическая болезнь сердца с ишемическим событием в течение 6 месяцев до скрининга
9. Наличие в анамнезе второго первичного злокачественного новообразования в течение 6 месяцев до скрининга, требующего лечения системными противоопухолевыми препаратами, за исключением следующих случаев, при условии надлежащего лечения и считающегося вылеченным: рак эндометрия 1-й стадии, хирургически леченная карцинома шейки матки или простаты и немеланомный рак кожи. Примечание: Субъекты. которые получают адъювантную или профилактическую терапию вялотекущего рака, могут иметь право на участие, и исследователь должен обсудить это с медицинским наблюдателем.
10. Любое серьезное неконтролируемое заболевание, установленное исследователем, в течение 6 месяцев до скрининга.
11. Планируемое использование противоопухолевых препаратов (химиотерапия или цитотоксические препараты), иммунотерапия, экспериментальная терапия или биологическая терапия для лечения МПН, за исключением руксолитиниба
12. Использование системных кортикостероидов (например, преднизолон > 20 мг/день или эквивалент в течение 2 недель до цикла 1, день 1)
13. Запланированное или текущее использование сильных ингибиторов или индукторов цитохрома P450 (CYP) 3A4/5, CYP2D6 или CYP2C19 в течение 1 недели или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше, максимум 4 недели) до цикла 1 День 1
14. Запланированное или текущее использование растительных препаратов/лекарств в течение 7 дней до цикла 1 День 1
15. Предыдущее воздействие зелавеспиба (PU-H71)
16. Неконтролируемый сахарный диабет, по мнению исследователя
17. Любое другое состояние или отклонение лабораторных показателей или получение любого другого лечения, которое, по мнению исследователя, может увеличить риск, связанный с участием в исследовании, или может помешать интерпретации результатов исследования.
18. Активное заболевание глаз (например, воспалительное заболевание глаз, которое, по мнению исследователя, может ухудшиться в ходе исследования, или наличие в анамнезе или ожидание крупного хирургического вмешательства на глазах (например, экстракция катаракты или другое внутриглазное хирургическое вмешательство) во время исследования
19. В настоящее время беременна или кормит грудью, или планирует забеременеть
20. Операции на желудочно-кишечном тракте в анамнезе или текущее состояние желудочно-кишечного тракта, которое могло повлиять на всасывание пероральных препаратов.