Eine Studie zu Zelavespib (PU-H71) bei Patienten mit AP-MPN oder BP-MPN (AP-MPN)

Einschlusskriterien:

1. In der Lage, eine unterzeichnete Einverständniserklärung abzugeben und bereit, die Anforderungen und Einschränkungen einzuhalten, die im Einverständniserklärungsformular und in diesem Protokoll aufgeführt sind
2. Alter ≥ 18 Jahre
3. Bestätigte Diagnose einer akzelerierten Phase (10 % bis 19 % Blasten im peripheren Blut oder Knochenmark) MPN, die vor dem Hintergrund einer früheren PMF, PV oder ET auftritt
4. Patienten, die Ruxolitinib einnehmen, müssen es mindestens 3 Monate lang mit einer stabilen Dosis mindestens 1 Monat vor Tag 1 von Zyklus 1 eingenommen haben
5. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 1 bis 2

6. Akzeptable Organfunktion beim Screening, definiert durch die folgenden Kriterien:

   1. absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 500/µL
   2. Thrombozytenzahl ≥ 50.000/µL
   3. Alanin-Aminotransferase (ALT) oder Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 2 × der oberen Normgrenze (ULN )
   4. Gesamtserumbilirubin ≤ 1,5 × ULN
   5. Kreatinin-Clearance > 25 ml/min/1,73 m2 basierend auf der Cockcroft-Gault-Gleichung

7. Frauen im gebärfähigen Alter (definiert als prämenopausal oder innerhalb von 2 Jahren nach Beginn der Menopause und nicht chirurgisch steril) müssen die beiden folgenden Kriterien erfüllen:

   1. negativer Schwangerschaftstest im Urin oder Serum beim Screening und innerhalb von 72 Stunden vor der ersten Dosis von Zelavespib
   2. stimmen zu, für die Dauer der Studie und für 13 Wochen nach der letzten Dosis der Studienbehandlung eine der folgenden akzeptablen Methoden der hochwirksamen Empfängnisverhütung anzuwenden

8. Männer müssen den folgenden Anforderungen zustimmen:

   a. Männer, die mit Frauen im gebärfähigen Alter sexuell aktiv sind, müssen für die Dauer ihrer Teilnahme an der Studie und für 13 Wochen nach der letzten Dosis der Studienbehandlung den folgenden Anforderungen zustimmen: i. Wenn die Methode der Empfängnisverhütung die Abstinenz von Vaginalverkehr mit Penis als übliche und bevorzugte Lebensweise ist (langfristige und dauerhafte Abstinenz), müssen Männer zustimmen, abstinent zu bleiben. ii. Beim vaginalen Geschlechtsverkehr mit dem Penis mit einer nicht schwangeren, nicht stillenden Frau im gebärfähigen Alter müssen Männer ein Kondom für Männer verwenden, und ihre Partnerin muss eine hochwirksame Verhütungsmethode mit einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr verwenden. iii. Männer mit einer schwangeren oder stillenden Partnerin müssen zustimmen, auf vaginalen Geschlechtsverkehr mit dem Penis zu verzichten oder während jeder Episode der Penispenetration ein Kondom für Männer zu verwenden. iv. Männer müssen auf Samenspenden verzichten

Ausschlusskriterien:

1. Bekannte aktive Lebererkrankung, einschließlich Virushepatitis oder Zirrhose
2. Bekannte oder vermutete Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder eine andere aktive Infektion, die eine akute oder chronische Behandlung mit systemischen Antibiotika erfordert (Zustände, die topische Antibiotika erfordern, sind kein Ausschluss)
3. Positiv für HIV 1 oder 2, Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder Anti-Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper beim Screening
4. Vorherige Behandlung mit einem hypomethylierenden Mittel
5. Korrigiertes QT-Intervall unter Verwendung der Fridericia-Formel (QTcF) > 480 ms beim Screening oder Baseline-EKG, basierend auf dem Medianwert der EKGs
6. Persönliche oder familiäre Vorgeschichte von Long-QT-Syndrom oder Einnahme von Medikamenten innerhalb von 1 Woche oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) vor Zyklus 1 Tag 1, die ein Risiko für Torsades de Pointes bergen
7. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion ≤ 50 % oder unter der unteren Normgrenze der Einrichtung (je nachdem, welcher Wert niedriger ist) durch Echokardiogramm oder Multigated Acquisition (MUGA)-Scan
8. Koronare Herzkrankheit mit einem ischämischen Ereignis innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening
9. Vorgeschichte einer zweiten primären Malignität innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening, die eine Behandlung mit systemischen antineoplastischen Mitteln erfordert, mit Ausnahme der folgenden, wenn sie angemessen behandelt und als geheilt angesehen werden: Endometriumkarzinom im Stadium 1, chirurgisch behandeltes Zervix- oder Prostatakarzinom und heller Hautkrebs Hinweis: Probanden die eine adjuvante oder präventive Therapie für indolente Krebsarten erhalten, können geeignet sein, und der Prüfarzt sollte dies mit dem medizinischen Monitor besprechen.
10. Jeder signifikante unkontrollierte medizinische Zustand, wie vom Prüfarzt festgestellt, innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening
11. Geplante Anwendung von antineoplastischen Mitteln (Chemotherapie oder Zytostatika), Immuntherapie, experimentelle Therapie oder biologische Therapie zur Behandlung von MPN, mit Ausnahme von Ruxolitinib
12. Anwendung von systemischen Kortikosteroiden (d. h. Prednison > 20 mg/Tag oder Äquivalent innerhalb von 2 Wochen vor Zyklus 1 Tag 1
13. Geplante oder aktuelle Anwendung von starken Cytochrom P450 (CYP)3A4/5-, CYP2D6- oder CYP2C19-Inhibitoren oder -Induktoren innerhalb von 1 Woche oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, für maximal 4 Wochen) vor Zyklus 1 Tag 1
14. Geplante oder aktuelle Anwendung von Kräuterpräparaten/Medikamenten innerhalb von 7 Tagen vor Zyklus 1 Tag 1
15. Frühere Exposition gegenüber Zelavespib (PU-H71)
16. Unkontrollierter Diabetes mellitus nach Ansicht des Prüfarztes
17. Jede andere Erkrankung oder Laboranomalie oder der Erhalt einer anderen Behandlung, die nach Ansicht des Prüfarztes das mit der Studienteilnahme verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen kann
18. Aktiver Augenzustand (z. B. entzündliche Augenerkrankung, die sich nach Ansicht des Prüfarztes im Laufe der Studie verschlechtern kann, oder eine Vorgeschichte oder Erwartung einer größeren Augenoperation (z. B. Kataraktextraktion oder andere intraokulare Operationen) während der Studie
19. Sie sind derzeit schwanger oder stillen oder planen, schwanger zu werden
20. Magen-Darm-Operation in der Vorgeschichte oder aktuelle Magen-Darm-Erkrankung, die die Aufnahme oraler Medikamente beeinträchtigen könnte