En studie av Zelavespib (PU-H71) hos personer med AP-MPN eller BP-MPN (AP-MPN)

Inklusjonskriterier:

1. Kunne gi signert informert samtykke og villig til å overholde kravene og begrensningene som er oppført i skjemaet for informert samtykke og i denne protokollen
2. Alder ≥ 18 år
3. Bekreftet diagnose av akselerert fase (10 % til 19 % blaster i perifert blod eller benmarg) MPN som oppstår på bakgrunn av tidligere PMF, PV eller ET
4. Pasienter som tar ruxolitinib må ha tatt det i minst 3 måneder, med en stabil dose minst 1 måned før syklus 1 dag 1
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 1 til 2

6. Akseptabel organfunksjon ved screening, definert av følgende kriterier:

   1. absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 500/µL
   2. blodplateantall ≥ 50 000/µL
   3. alaninaminotransferase (ALT) eller aspartataminotransferase (AST) ≤ 2 × øvre normalgrense (ULN )
   4. total serumbilirubin ≤ 1,5 × ULN
   5. kreatininclearance > 25 ml/min/1,73 m2 basert på Cockcroft-Gault-ligningen

7. Kvinner i fertil alder (definert som premenopausale eller innen 2 år etter begynnelsen av overgangsalderen, og ikke kirurgisk sterile) må oppfylle begge følgende kriterier:

   1. negativ urin- eller serumgraviditetstest ved screening og innen 72 timer før første dose av zelavespib
   2. godta å bruke en av følgende akseptable metoder for svært effektiv prevensjon under studiens varighet og i 13 uker etter siste dose av studiebehandlingen

8. Menn må godta følgende krav:

   en. menn som er seksuelt aktive med kvinner i fertil alder må godta følgende krav for varigheten av deres deltakelse i studien og i 13 uker etter den siste dosen av studiebehandlingen: i. hvis prevensjonsmetoden er avholdenhet fra penis vaginalt samleie som en vanlig og foretrukket livsstil (avholdende på en langsiktig og vedvarende basis), må menn godta å forbli avholdende ii. hvis man har penis vaginalt samleie med en ikke-gravid, ikke-ammende kvinne i fertil alder, må menn bruke mannlig kondom, og deres kvinnelige partner må bruke en svært effektiv prevensjonsmetode med en feilrate < 1 % per år iii. menn med en gravid eller ammende partner må godta å forbli avholdende fra penis vaginalt samleie eller bruke mannlig kondom under hver episode med penetrasjon iv. menn må avstå fra å donere sæd

Ekskluderingskriterier:

1. Kjent aktiv leversykdom, inkludert viral hepatitt eller cirrhose
2. Kjent eller mistenkt infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV) eller annen aktiv infeksjon som krever akutt eller kronisk behandling med systemiske antibiotika (tilstander som krever aktuelle antibiotika er ikke ekskluderende)
3. Positiv for HIV 1 eller 2, hepatitt B overflateantigen (HBsAg), eller anti-hepatitt C virus (HCV) antistoffer ved screening
4. Tidligere behandling med et hypometylerende middel
5. Korrigert QT-intervall med Fridericias formel (QTcF) > 480 ms ved screening eller baseline EKG basert på medianverdien av EKG
6. Personlig eller familiehistorie med langt QT-syndrom eller bruk av medisiner innen 1 uke eller 5 halveringstider (den som er lengst) før syklus 1 dag 1 som medfører risiko for Torsades de Pointes
7. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon ≤ 50 % eller under institusjonens nedre normalgrense (den som er lavere) ved ekkokardiogram eller multigated acquisition (MUGA) skanning
8. Koronararteriesykdom med en iskemisk hendelse innen 6 måneder før screening
9. Anamnese med en andre primær malignitet innen 6 måneder før screening som krever behandling med systemiske antineoplastiske midler, bortsett fra følgende, hvis de behandles riktig og anses som helbredet: Stadium 1 endometriekreft, kirurgisk behandlet livmorhals- eller prostatakarsinom og ikke-melanom hudkreft Merk: Forsøkspersoner som får adjuvant eller forebyggende behandling for indolente kreftformer kan være kvalifisert, og etterforskeren bør diskutere med den medisinske monitoren.
10. Enhver betydelig ukontrollert medisinsk tilstand, som bestemt av etterforskeren, innen 6 måneder før screening
11. Planlagt bruk av antineoplastiske midler (kjemoterapi eller cellegift), immunterapi, eksperimentell terapi eller biologisk terapi for behandling av MPN, med unntak av ruxolitinib
12. Bruk av systemiske kortikosteroider (dvs. prednison > 20 mg/dag eller tilsvarende innen 2 uker før syklus 1 dag 1
13. Planlagt eller nåværende bruk av sterke cytokrom P450 (CYP)3A4/5-, CYP2D6- eller CYP2C19-hemmere eller induktorer innen 1 uke eller 5 halveringstider (avhengig av hva som er lengst, maksimalt 4 uker) før syklus 1 dag 1
14. Planlagt eller nåværende bruk av urtepreparater/medisiner innen 7 dager før syklus 1 dag 1
15. Tidligere eksponering for zelavespib (PU-H71)
16. Ukontrollert diabetes mellitus, etter etterforskerens mening
17. Enhver annen tilstand eller laboratorieavvik eller mottak av annen behandling som etter utforskerens mening kan øke risikoen forbundet med studiedeltakelse eller som kan forstyrre tolkningen av studieresultatene
18. Aktiv okulær tilstand (f.eks. okulær inflammatorisk sykdom som etter utforskerens mening kan forverres i løpet av studien, eller en historie eller forventning om større okulær kirurgi (f.eks. kataraktekstraksjon eller annen intraokulær kirurgi) under studien
19. Er for tiden gravid eller ammer, eller planlegger å bli gravid
20. Anamnese med gastrointestinal kirurgi eller nåværende gastrointestinal tilstand som kan påvirke absorpsjonen av oral medisin