Badanie Zelavespibu (PU-H71) u pacjentów z AP-MPN lub BP-MPN (AP-MPN)

Kryteria przyjęcia:

1. Zdolny do wyrażenia świadomej zgody podpisany i chętny do przestrzegania wymagań i ograniczeń wymienionych w formularzu świadomej zgody oraz w niniejszym protokole
2. Wiek ≥ 18 lat
3. Potwierdzone rozpoznanie fazy akceleracji (10% do 19% blastów we krwi obwodowej lub szpiku kostnym) MPN powstające na tle przebytego PMF, PV lub ET
4. Pacjenci przyjmujący ruksolitynib muszą przyjmować go przez co najmniej 3 miesiące, ze stabilną dawką co najmniej 1 miesiąc przed 1. dniem cyklu 1.
5. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 1 do 2

6. Akceptowalna funkcja narządów podczas badania przesiewowego, określona przez następujące kryteria:

   1. bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 500/µl
   2. liczba płytek krwi ≥ 50 000/µl
   3. aminotransferaza alaninowa (ALT) lub aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 2 × górna granica normy (GGN)
   4. stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤ 1,5 × GGN
   5. klirens kreatyniny > 25 ml/min/1,73 m2 na podstawie równania Cockcrofta-Gaulta

7. Kobiety w wieku rozrodczym (zdefiniowane jako przedmenopauzalne lub w ciągu 2 lat od wystąpienia menopauzy i niesterylne chirurgicznie) muszą spełniać oba następujące kryteria:

   1. ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy podczas badania przesiewowego i w ciągu 72 godzin przed podaniem pierwszej dawki zelavespibu
   2. wyrazić zgodę na stosowanie jednej z następujących dopuszczalnych metod wysoce skutecznej antykoncepcji w czasie trwania badania i przez 13 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku

8. Mężczyźni muszą zgodzić się na następujące wymagania:

   a. mężczyźni aktywni seksualnie z kobietami w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na następujące wymagania na czas trwania ich udziału w badaniu i przez 13 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku: jeśli metodą antykoncepcji jest abstynencja od stosunku pochwowego prącia jako zwykły i preferowany styl życia (abstynencja długotrwała i uporczywa), mężczyźni muszą wyrazić zgodę na zachowanie abstynencji ii. w przypadku stosunku pochwowego prącia z nieciężarną, niekarmiącą piersią kobietą w wieku rozrodczym mężczyźni muszą stosować prezerwatywy, a ich partnerki muszą stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji, której wskaźnik niepowodzeń wynosi < 1% rocznie iii. mężczyźni mający partnerkę w ciąży lub karmiącą piersią muszą wyrazić zgodę na zachowanie abstynencji od stosunku pochwowego prącia lub na stosowanie męskiej prezerwatywy podczas każdego epizodu penetracji prącia iv. mężczyźni muszą powstrzymać się od oddawania nasienia

Kryteria wyłączenia:

1. Znana czynna choroba wątroby, w tym wirusowe zapalenie wątroby lub marskość wątroby
2. Znane lub podejrzewane zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) lub inne aktywne zakażenie wymagające ostrego lub przewlekłego leczenia antybiotykami ogólnoustrojowymi (stany wymagające miejscowego stosowania antybiotyków nie są wykluczające)
3. Dodatni na HIV 1 lub 2, antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) lub przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) podczas badania przesiewowego
4. Wcześniejsze leczenie środkiem hipometylującym
5. Skorygowany odstęp QT za pomocą wzoru Fridericii (QTcF) > 480 ms w badaniu przesiewowym lub wyjściowym EKG na podstawie mediany wartości EKG
6. Osobista lub rodzinna historia zespołu wydłużonego odstępu QT lub przyjmowanie jakichkolwiek leków w ciągu 1 tygodnia lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed cyklem 1. Dzień 1, który niesie ze sobą ryzyko wystąpienia Torsades de Pointes
7. Frakcja wyrzutowa lewej komory ≤ 50% lub poniżej dolnej granicy normy danej instytucji (w zależności od tego, która wartość jest niższa) na podstawie badania echokardiograficznego lub skanu wielobramkowego (MUGA)
8. Choroba wieńcowa z incydentem niedokrwiennym w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym
9. Historia drugiego pierwotnego nowotworu złośliwego w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym, który wymaga leczenia ogólnoustrojowymi lekami przeciwnowotworowymi, z wyjątkiem następujących, jeśli jest odpowiednio leczony i uznany za wyleczony: rak endometrium stopnia 1, rak szyjki macicy lub prostaty leczony chirurgicznie i nieczerniakowy rak skóry Uwaga: Pacjenci którzy otrzymują terapię adjuwantową lub zapobiegawczą z powodu łagodnych nowotworów, mogą się kwalifikować, a badacz powinien omówić to z monitorem medycznym.
10. Każdy istotny niekontrolowany stan chorobowy, określony przez badacza, w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym
11. Planowane zastosowanie leków przeciwnowotworowych (chemioterapii lub leków cytotoksycznych), immunoterapii, terapii eksperymentalnej lub terapii biologicznej w leczeniu MPN, z wyjątkiem ruksolitynibu
12. Stosowanie ogólnoustrojowych kortykosteroidów (tj. prednizon > 20 mg/dobę lub odpowiednik w ciągu 2 tygodni przed cyklem 1. Dzień 1.
13. Planowane lub obecne stosowanie silnych inhibitorów lub induktorów cytochromu P450 (CYP)3A4/5, CYP2D6 lub CYP2C19 w ciągu 1 tygodnia lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest dłuższy, maksymalnie 4 tygodnie) przed cyklem 1. Dzień 1.
14. Planowane lub obecne stosowanie preparatów/leków ziołowych w ciągu 7 dni przed cyklem 1 Dzień 1
15. Wcześniejsza ekspozycja na zelavespib (PU-H71)
16. W opinii badacza niekontrolowana cukrzyca
17. Wszelkie inne schorzenia lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych lub otrzymywanie jakiegokolwiek innego leczenia, które w opinii badacza może zwiększyć ryzyko związane z udziałem w badaniu lub które może zakłócać interpretację wyników badania
18. Czynna choroba oczu (np. choroba zapalna oka, która w opinii badacza może się pogorszyć w trakcie badania lub przebyta lub przewidywana poważna operacja oka (np. usunięcie zaćmy lub inna operacja wewnątrzgałkowa) w trakcie badania
19. Obecnie w ciąży lub karmi piersią lub planuje zajść w ciążę
20. Historia operacji przewodu pokarmowego lub aktualny stan przewodu pokarmowego, który może wpływać na wchłanianie leków doustnych