Uno studio su Zelavespib (PU-H71) in soggetti con AP-MPN o BP-MPN (AP-MPN)

Criterio di inclusione:

1. In grado di fornire il consenso informato firmato e disposto a rispettare i requisiti e le restrizioni elencate nel modulo di consenso informato e in questo protocollo
2. Età ≥ 18 anni
3. Diagnosi confermata di fase accelerata (dal 10% al 19% di blasti nel sangue periferico o nel midollo osseo) MPN derivante da pregressi PMF, PV o ET
4. I pazienti che assumono ruxolitinib devono averlo assunto per almeno 3 mesi, con una dose stabile almeno 1 mese prima del Ciclo 1 Giorno 1
5. Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) da 1 a 2

6. Funzione d'organo accettabile allo screening, definita dai seguenti criteri:

   1. conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 500/µL
   2. conta piastrinica ≥ 50.000/µL
   3. alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2 × il limite superiore della norma (ULN)
   4. bilirubina sierica totale ≤ 1,5 × ULN
   5. clearance della creatinina > 25 ml/min/1,73 m2 basato sull'equazione di Cockcroft-Gault

7. Le donne in età fertile (definite come in premenopausa o entro 2 anni dall'inizio della menopausa e non sterili chirurgicamente) devono soddisfare entrambi i seguenti criteri:

   1. test di gravidanza su siero o urina negativi allo screening ed entro 72 ore prima della prima dose di zelavespib
   2. accettare di utilizzare uno dei seguenti metodi accettabili di contraccezione altamente efficace per la durata dello studio e per 13 settimane dopo la dose finale del trattamento in studio

8. Gli uomini devono accettare i seguenti requisiti:

   un. gli uomini sessualmente attivi con donne in età fertile devono accettare i seguenti requisiti per la durata della loro partecipazione allo studio e per 13 settimane dopo la dose finale del trattamento in studio: i. se il metodo contraccettivo è l'astinenza dai rapporti vaginali penieni come stile di vita abituale e preferito (astinenza a lungo termine e persistente), gli uomini devono accettare di rimanere astinenti ii. in caso di rapporti vaginali penieni con una donna in età fertile non incinta e che non allatta, gli uomini devono usare un preservativo maschile e la loro partner deve usare un metodo contraccettivo altamente efficace con un tasso di fallimento < 1% all'anno iii. gli uomini con una partner incinta o che allatta devono accettare di astenersi dai rapporti vaginali del pene o di usare un preservativo maschile durante ogni episodio di penetrazione del pene iv. gli uomini devono astenersi dal donare lo sperma

Criteri di esclusione:

1. Malattia epatica attiva nota, inclusa epatite virale o cirrosi
2. Infezione nota o sospetta da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o altra infezione attiva che richiede un trattamento acuto o cronico con antibiotici sistemici (le condizioni che richiedono antibiotici topici non sono esclusive)
3. Positivo per HIV 1 o 2, antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) o anticorpi anti-virus dell'epatite C (HCV) allo screening
4. Precedente trattamento con un agente ipometilante
5. Intervallo QT corretto utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) > 480 ms allo screening o all'ECG basale in base al valore mediano degli ECG
6. Storia personale o familiare di sindrome del QT lungo o assunzione di qualsiasi farmaco entro 1 settimana o 5 emivite (a seconda di quale dei due sia più lungo) prima del Giorno 1 del Ciclo 1 che comporta un rischio di torsione di punta
7. Frazione di eiezione ventricolare sinistra ≤ 50% o inferiore al limite inferiore normale dell'istituto (qualunque sia inferiore) mediante ecocardiogramma o scansione con acquisizione multigated (MUGA)
8. Malattia coronarica con un evento ischemico entro 6 mesi prima dello screening
9. Storia di un secondo tumore maligno primitivo entro 6 mesi prima dello screening che richieda il trattamento con agenti antineoplastici sistemici, ad eccezione dei seguenti, se opportunamente trattati e considerati curati: carcinoma endometriale in stadio 1, carcinoma cervicale o prostatico trattato chirurgicamente e carcinoma cutaneo non melanoma Nota: soggetti che stanno ricevendo una terapia adiuvante o preventiva per tumori indolenti possono essere ammissibili e lo sperimentatore dovrebbe discuterne con il monitor medico.
10. Qualsiasi condizione medica incontrollata significativa, come determinato dallo sperimentatore, entro 6 mesi prima dello screening
11. Uso pianificato di agenti antineoplastici (chemioterapia o farmaci citotossici), immunoterapia, terapia sperimentale o terapia biologica per il trattamento dell'MPN, ad eccezione di ruxolitinib
12. Uso di corticosteroidi sistemici (ossia, prednisone > 20 mg/die o equivalente entro 2 settimane prima del Ciclo 1 Giorno 1
13. Uso pianificato o attuale di forti inibitori o induttori del citocromo P450 (CYP)3A4/5, CYP2D6 o CYP2C19 entro 1 settimana o 5 emivite (qualunque sia la più lunga, per un massimo di 4 settimane) prima del Ciclo 1 Giorno 1
14. Uso pianificato o attuale di preparazioni erboristiche/farmaci entro 7 giorni prima del Ciclo 1 Giorno 1
15. Precedente esposizione a zelavespib (PU-H71)
16. Diabete mellito non controllato, secondo l'opinione dello sperimentatore
17. Qualsiasi altra condizione o anomalia di laboratorio o ricezione di qualsiasi altro trattamento che, a parere dello sperimentatore, possa aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o che possa interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio
18. Condizione oculare attiva (p. es., malattia infiammatoria oculare che, secondo l'opinione dello sperimentatore, può peggiorare durante il corso dello studio, o anamnesi o previsione di un intervento chirurgico oculare maggiore (p. es., estrazione della cataratta o altra chirurgia intraoculare) durante lo studio
19. Attualmente incinta o in allattamento o che sta pianificando una gravidanza
20. Storia di chirurgia gastrointestinale o condizione gastrointestinale attuale che potrebbe influenzare l'assorbimento di farmaci per via orale