Une étude sur le zélavespib (PU-H71) chez des sujets atteints d'AP-MPN ou de BP-MPN (AP-MPN)

Critère d'intégration:

1. Capable de fournir un consentement éclairé signé et disposé à se conformer aux exigences et aux restrictions énumérées dans le formulaire de consentement éclairé et dans ce protocole
2. Âgé ≥ 18 ans
3. Diagnostic confirmé de phase accélérée (10 % à 19 % de blastes dans le sang périphérique ou la moelle osseuse) MPN survenant sur fond de PMF, PV ou ET antérieurs
4. Les patients prenant du ruxolitinib doivent l'avoir pris pendant au moins 3 mois, avec une dose stable au moins 1 mois avant le cycle 1 jour 1
5. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 1 à 2

6. Fonction organique acceptable lors du dépistage, définie par les critères suivants :

   1. nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 500/µL
   2. numération plaquettaire ≥ 50 000/µL
   3. alanine aminotransférase (ALT) ou aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2 × la limite supérieure de la normale (LSN)
   4. bilirubine sérique totale ≤ 1,5 × LSN
   5. clairance de la créatinine > 25 mL/min/1,73 m2 basé sur l'équation de Cockcroft-Gault

7. Les femmes en âge de procréer (définies comme préménopausées ou dans les 2 ans suivant le début de la ménopause, et non chirurgicalement stériles) doivent répondre aux deux critères suivants :

   1. test de grossesse urinaire ou sérique négatif lors du dépistage et dans les 72 heures précédant la première dose de zelavespib
   2. accepter d'utiliser l'une des méthodes de contraception hautement efficaces suivantes acceptables pendant la durée de l'étude et pendant 13 semaines après la dose finale du traitement à l'étude

8. Les hommes doivent accepter les exigences suivantes :

   un. les hommes sexuellement actifs avec des femmes en âge de procréer doivent accepter les exigences suivantes pendant la durée de leur participation à l'étude et pendant 13 semaines après la dose finale du traitement à l'étude : i. si la méthode de contraception est l'abstinence de rapports vaginaux péniens comme mode de vie habituel et préféré (abstinence à long terme et persistante), les hommes doivent accepter de rester abstinents ii. s'ils ont des rapports vaginaux péniens avec une femme en âge de procréer non enceinte et non allaitante, les hommes doivent utiliser un préservatif masculin et leur partenaire féminine doit utiliser une méthode contraceptive très efficace avec un taux d'échec < 1% par an iii. les hommes dont la partenaire est enceinte ou qui allaite doivent s'engager à s'abstenir de rapports vaginaux péniens ou à utiliser un préservatif masculin lors de chaque épisode de pénétration pénienne iv. les hommes doivent s'abstenir de donner du sperme

Critère d'exclusion:

1. Maladie hépatique active connue, y compris hépatite virale ou cirrhose
2. Infection connue ou suspectée par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou autre infection active nécessitant un traitement aigu ou chronique avec des antibiotiques systémiques (les conditions nécessitant des antibiotiques topiques ne sont pas exclusives)
3. Positif pour le VIH 1 ou 2, l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) ou les anticorps anti-virus de l'hépatite C (VHC) lors du dépistage
4. Traitement antérieur avec un agent hypométhylant
5. Intervalle QT corrigé à l'aide de la formule de Fridericia (QTcF) > 480 ms lors du dépistage ou de l'ECG de base en fonction de la valeur médiane des ECG
6. Antécédents personnels ou familiaux de syndrome du QT long ou prise de médicaments dans les 1 semaine ou 5 demi-vies (selon la plus longue) avant le cycle 1 jour 1 qui comporte un risque de torsades de pointes
7. Fraction d'éjection ventriculaire gauche ≤ 50 % ou inférieure à la limite inférieure de la normale de l'établissement (selon la valeur la plus basse) par échocardiogramme ou acquisition multigate (MUGA)
8. Maladie coronarienne avec événement ischémique dans les 6 mois précédant le dépistage
9. Antécédents d'une deuxième tumeur maligne primaire dans les 6 mois précédant le dépistage nécessitant un traitement avec des agents antinéoplasiques systémiques, à l'exception des cas suivants, s'ils sont traités de manière appropriée et considérés comme guéris : cancer de l'endomètre de stade 1, carcinome du col de l'utérus ou de la prostate traité chirurgicalement et cancer de la peau non mélanome qui reçoivent un traitement adjuvant ou préventif pour les cancers indolents peuvent être éligibles, et l'investigateur doit en discuter avec le moniteur médical.
10. Toute condition médicale significative non contrôlée, telle que déterminée par l'investigateur, dans les 6 mois précédant le dépistage
11. Utilisation prévue d'agents antinéoplasiques (chimiothérapie ou médicaments cytotoxiques), d'immunothérapie, de thérapie expérimentale ou de thérapie biologique pour le traitement des NMP, à l'exception du ruxolitinib
12. Utilisation de corticostéroïdes systémiques (c.-à-d. prednisone > 20 mg/jour ou équivalent dans les 2 semaines précédant le cycle 1 Jour 1
13. Utilisation prévue ou actuelle d'inhibiteurs ou d'inducteurs puissants du cytochrome P450 (CYP)3A4/5, CYP2D6 ou CYP2C19 dans les 1 semaine ou 5 demi-vies (selon la plus longue, pour un maximum de 4 semaines) avant le cycle 1 jour 1
14. Utilisation prévue ou actuelle de préparations/médicaments à base de plantes dans les 7 jours précédant le cycle 1 Jour 1
15. Exposition antérieure au zelavespib (PU-H71)
16. Diabète sucré non contrôlé, de l'avis de l'investigateur
17. Toute autre condition ou anomalie de laboratoire ou recevant tout autre traitement qui, de l'avis de l'investigateur, peut augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou qui peut interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude
18. Affection oculaire active (par exemple, maladie inflammatoire oculaire qui, de l'avis de l'investigateur, peut s'aggraver au cours de l'étude, ou antécédents ou anticipation d'une chirurgie oculaire majeure (par exemple, extraction de la cataracte ou autre chirurgie intraoculaire) pendant l'étude
19. Actuellement enceinte ou allaitante, ou envisageant de devenir enceinte
20. Antécédents de chirurgie gastro-intestinale ou affection gastro-intestinale actuelle pouvant affecter l'absorption des médicaments oraux