Um estudo de Zelavespib (PU-H71) em indivíduos com AP-MPN ou BP-MPN (AP-MPN)

Critério de inclusão:

1. Capaz de fornecer consentimento informado assinado e disposto a cumprir os requisitos e restrições listados no formulário de consentimento informado e neste protocolo
2. Idade ≥ 18 anos
3. Diagnóstico confirmado de fase acelerada (10% a 19% de blastos no sangue periférico ou na medula óssea) MPN surgindo no contexto de PMF, PV ou ET anteriores
4. Os pacientes que tomam ruxolitinibe devem estar tomando há pelo menos 3 meses, com uma dose estável pelo menos 1 mês antes do Ciclo 1 Dia 1
5. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 1 a 2

6. Função de órgão aceitável na triagem, definida pelos seguintes critérios:

   1. contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 500/µL
   2. contagem de plaquetas ≥ 50.000/µL
   3. alanina aminotransferase (ALT) ou aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2 × o limite superior do normal (ULN )
   4. bilirrubina sérica total ≤ 1,5 × LSN
   5. depuração de creatinina > 25 mL/min/1,73 m2 com base na equação de Cockcroft-Gault

7. As mulheres com potencial para engravidar (definidas como pré-menopáusicas ou até 2 anos após o início da menopausa e não cirurgicamente estéreis) devem atender aos seguintes critérios:

   1. teste de gravidez de urina ou soro negativo na triagem e dentro de 72 horas antes da primeira dose de zelavespib
   2. concorda em usar um dos seguintes métodos aceitáveis ​​de contracepção altamente eficaz durante o estudo e por 13 semanas após a dose final do tratamento do estudo

8. Os homens devem concordar com os seguintes requisitos:

   uma. os homens sexualmente ativos com mulheres em idade fértil devem concordar com os seguintes requisitos durante sua participação no estudo e por 13 semanas após a dose final do tratamento do estudo: i. se o método de contracepção for a abstinência de relações sexuais vaginais penianas como um estilo de vida usual e preferido (abstinência a longo prazo e persistente), os homens devem concordar em permanecer abstinentes ii. se tiver relação vaginal peniana com uma mulher não grávida e não amamentando em idade fértil, os homens devem usar um preservativo masculino e sua parceira deve usar um método contraceptivo altamente eficaz com uma taxa de falha < 1% ao ano iii. homens com parceiras grávidas ou lactantes devem concordar em permanecer abstinentes de relações sexuais vaginais penianas ou usar preservativo masculino durante cada episódio de penetração peniana iv. homens devem abster-se de doar esperma

Critério de exclusão:

1. Doença hepática ativa conhecida, incluindo hepatite viral ou cirrose
2. Infecção conhecida ou suspeita pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou outra infecção ativa que requer tratamento agudo ou crônico com antibióticos sistêmicos (condições que requerem antibióticos tópicos não são excludentes)
3. Positivo para HIV 1 ou 2, antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) ou anticorpos anti-vírus da hepatite C (HCV) na triagem
4. Tratamento prévio com um agente hipometilante
5. Intervalo QT corrigido usando a fórmula de Fridericia (QTcF) > 480 ms na triagem ou ECG inicial com base no valor mediano dos ECGs
6. História pessoal ou familiar de síndrome do QT longo ou uso de qualquer medicamento dentro de 1 semana ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes do Ciclo 1 Dia 1 que acarreta risco de Torsades de Pointes
7. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo ≤ 50% ou abaixo do limite inferior normal da instituição (o que for menor) por ecocardiograma ou aquisição multigatada (MUGA)
8. Doença arterial coronariana com evento isquêmico dentro de 6 meses antes da triagem
9. História de uma segunda malignidade primária dentro de 6 meses antes da triagem que requer tratamento com agentes antineoplásicos sistêmicos, exceto para os seguintes, se adequadamente tratados e considerados curados: câncer de endométrio estágio 1, carcinoma cervical ou de próstata tratado cirurgicamente e câncer de pele não melanoma Nota: Indivíduos que estão recebendo terapia adjuvante ou preventiva para cânceres indolentes podem ser elegíveis, e o investigador deve discutir com o monitor médico.
10. Qualquer condição médica significativa não controlada, conforme determinado pelo investigador, dentro de 6 meses antes da triagem
11. Uso planejado de agentes antineoplásicos (quimioterapia ou drogas citotóxicas), imunoterapia, terapia experimental ou terapia biológica para tratamento de NMP, com exceção de ruxolitinibe
12. Uso de corticosteroides sistêmicos (ou seja, prednisona > 20 mg/dia ou equivalente dentro de 2 semanas antes do Ciclo 1 Dia 1
13. Uso planejado ou atual de inibidores ou indutores fortes do citocromo P450 (CYP)3A4/5, CYP2D6 ou CYP2C19 dentro de 1 semana ou 5 meias-vidas (o que for mais longo, por no máximo 4 semanas) antes do Ciclo 1 Dia 1
14. Uso planejado ou atual de preparações/medicamentos fitoterápicos dentro de 7 dias antes do Ciclo 1 Dia 1
15. Exposição prévia a zelavespib (PU-H71)
16. Diabetes mellitus não controlado, na opinião do investigador
17. Qualquer outra condição ou anormalidade laboratorial ou receber qualquer outro tratamento que, na opinião do investigador, possa aumentar o risco associado à participação no estudo ou que possa interferir na interpretação dos resultados do estudo
18. Condição ocular ativa (por exemplo, doença inflamatória ocular que, na opinião do investigador, pode piorar durante o estudo, ou história ou antecipação de cirurgia ocular importante (por exemplo, extração de catarata ou outra cirurgia intraocular) durante o estudo
19. Atualmente grávida ou amamentando, ou planejando engravidar
20. História de cirurgia gastrointestinal ou condição gastrointestinal atual que possa afetar a absorção de medicamentos orais