En undersøgelse af Zelavespib (PU-H71) hos personer med AP-MPN eller BP-MPN (AP-MPN)

Inklusionskriterier:

1. Er i stand til at give underskrevet informeret samtykke og er villig til at overholde kravene og begrænsninger, der er anført i formularen til informeret samtykke og i denne protokol
2. Alder ≥ 18 år
3. Bekræftet diagnose af accelereret fase (10 % til 19 % blaster i perifert blod eller knoglemarv) MPN, der opstår på baggrund af tidligere PMF, PV eller ET
4. Patienter, der tager ruxolitinib, skal have taget det i mindst 3 måneder med en stabil dosis mindst 1 måned før cyklus 1 dag 1
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 1 til 2

6. Acceptabel organfunktion ved screening, defineret af følgende kriterier:

   1. absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 500/µL
   2. trombocyttal ≥ 50.000/µL
   3. alanin aminotransferase (ALT) eller aspartat aminotransferase (AST) ≤ 2 × den øvre grænse for normal (ULN)
   4. total serumbilirubin ≤ 1,5 × ULN
   5. kreatininclearance > 25 ml/min/1,73 m2 baseret på Cockcroft-Gault-ligningen

7. Kvinder i den fødedygtige alder (defineret som præmenopausale eller inden for 2 år efter overgangsalderens begyndelse og ikke kirurgisk sterile) skal opfylde begge følgende kriterier:

   1. negativ urin- eller serumgraviditetstest ved screening og inden for 72 timer før den første dosis zelavespib
   2. accepterer at bruge en af ​​følgende acceptable metoder til højeffektiv prævention i hele undersøgelsens varighed og i 13 uger efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen

8. Mænd skal acceptere følgende krav:

   en. mænd, der er seksuelt aktive med kvinder i den fødedygtige alder, skal acceptere følgende krav for varigheden af ​​deres deltagelse i undersøgelsen og i 13 uger efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen: i. hvis præventionsmetoden er afholdenhed fra penis vaginalt samleje som en sædvanlig og foretrukken livsstil (afholdenhed på lang sigt og vedvarende basis), skal mænd acceptere at forblive afholdende ii. hvis man har penis vaginalt samleje med en ikke-gravid, ikke-ammende kvinde i den fødedygtige alder, skal mænd bruge et mandligt kondom, og deres kvindelige partner skal bruge en yderst effektiv præventionsmetode med en fejlrate på < 1 % om året iii. mænd med en gravid eller ammende partner skal acceptere at forblive afholdende fra penis vaginalt samleje eller bruge et mandligt kondom under hver episode af penetration iv. mænd skal undlade at donere sæd

Ekskluderingskriterier:

1. Kendt aktiv leversygdom, herunder viral hepatitis eller skrumpelever
2. Kendt eller mistænkt infektion med human immundefektvirus (HIV) eller anden aktiv infektion, der kræver akut eller kronisk behandling med systemiske antibiotika (tilstande, der kræver topisk antibiotika er ikke udelukkende)
3. Positiv for HIV 1 eller 2, hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) eller anti-hepatitis C virus (HCV) antistoffer ved screening
4. Tidligere behandling med et hypomethylerende middel
5. Korrigeret QT-interval ved hjælp af Fridericias formel (QTcF) > 480 ms ved screening eller baseline-EKG baseret på medianværdien af ​​EKG'er
6. Personlig eller familiehistorie med langt QT-syndrom eller indtagelse af medicin inden for 1 uge eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) før cyklus 1 dag 1, der indebærer en risiko for Torsades de Pointes
7. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion ≤ 50 % eller under institutionens nedre normalgrænse (alt efter hvad der er lavere) ved ekkokardiogram eller multigated acquisition (MUGA) scanning
8. Koronararteriesygdom med en iskæmisk hændelse inden for 6 måneder før screening
9. Anamnese med en anden primær malignitet inden for 6 måneder før screening, der kræver behandling med systemiske antineoplastiske midler, bortset fra følgende, hvis den behandles passende og anses for helbredt: Stadie 1 endometriecancer, kirurgisk behandlet livmoderhals- eller prostatacarcinom og non-melanom hudkræft Bemærk: Forsøgspersoner som modtager adjuverende eller forebyggende behandling for indolente kræftformer, kan være berettigede, og investigator bør diskutere med den medicinske monitor.
10. Enhver væsentlig ukontrolleret medicinsk tilstand, som bestemt af investigator, inden for 6 måneder før screening
11. Planlagt brug af antineoplastiske midler (kemoterapi eller cytotoksiske lægemidler), immunterapi, eksperimentel terapi eller biologisk terapi til behandling af MPN, med undtagelse af ruxolitinib
12. Brug af systemiske kortikosteroider (dvs. prednison > 20 mg/dag eller tilsvarende inden for 2 uger før cyklus 1 dag 1
13. Planlagt eller aktuel brug af stærke cytokrom P450 (CYP)3A4/5-, CYP2D6- eller CYP2C19-hæmmere eller induktorer inden for 1 uge eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længere, i maksimalt 4 uger) før cyklus 1 Dag 1
14. Planlagt eller aktuel brug af urtepræparater/medicin inden for 7 dage før cyklus 1 Dag 1
15. Tidligere eksponering for zelavespib (PU-H71)
16. Ukontrolleret diabetes mellitus, efter efterforskerens mening
17. Enhver anden tilstand eller laboratorieabnormitet eller modtagelse af anden behandling, der efter investigatorens mening kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse, eller som kan forstyrre fortolkningen af ​​undersøgelsesresultaterne
18. Aktiv okulær tilstand (f.eks. okulær inflammatorisk sygdom, der efter investigatorens mening kan forværres i løbet af undersøgelsen, eller en historie eller forventning om større øjenkirurgi (f.eks. grå stærekstraktion eller anden intraokulær kirurgi) under undersøgelsen
19. Er i øjeblikket gravid eller ammer, eller planlægger at blive gravid
20. Anamnese med gastrointestinal kirurgi eller nuværende mave-tarmtilstand, der kan påvirke absorptionen af ​​oral medicin