Een studie van Zelavespib (PU-H71) bij proefpersonen met AP-MPN of BP-MPN (AP-MPN)

Inclusiecriteria:

1. In staat om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven en bereid om te voldoen aan de vereisten en beperkingen die worden vermeld in het formulier voor geïnformeerde toestemming en in dit protocol
2. Leeftijd ≥ 18 jaar
3. Bevestigde diagnose van acceleratiefase (10% tot 19% blasten in perifeer bloed of beenmerg) MPN ontstaan ​​op de achtergrond van eerdere PMF, PV of ET
4. Patiënten die ruxolitinib gebruiken, moeten het gedurende ten minste 3 maanden hebben ingenomen, met een stabiele dosis ten minste 1 maand vóór Cyclus 1 Dag 1
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 1 tot 2

6. Aanvaardbare orgaanfunctie bij screening, gedefinieerd door de volgende criteria:

   1. absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 500/µL
   2. aantal bloedplaatjes ≥ 50.000/µL
   3. alanineaminotransferase (ALT) of aspartaataminotransferase (AST) ≤ 2 × de bovengrens van normaal (ULN)
   4. totaal serumbilirubine ≤ 1,5 × ULN
   5. creatinineklaring > 25 ml/min/1,73 m2 gebaseerd op de Cockcroft-Gault-vergelijking

7. Vrouwen die zwanger kunnen worden (gedefinieerd als premenopauzaal of binnen 2 jaar na het begin van de menopauze, en niet operatief steriel) moeten aan beide volgende criteria voldoen:

   1. negatieve urine- of serumzwangerschapstest bij screening en binnen 72 uur vóór de eerste dosis zelavespib
   2. stem ermee in om een ​​van de volgende aanvaardbare methoden van zeer effectieve anticonceptie te gebruiken voor de duur van het onderzoek en gedurende 13 weken na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling

8. Mannen moeten akkoord gaan met de volgende vereisten:

   a. mannen die seksueel actief zijn met vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten akkoord gaan met de volgende vereisten voor de duur van hun deelname aan het onderzoek en gedurende 13 weken na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling: i. als de anticonceptiemethode onthouding van penisvaginale geslachtsgemeenschap is als gebruikelijke en geprefereerde levensstijl (abstinent op langdurige en aanhoudende basis), moeten mannen ermee instemmen om onthouding te blijven ii. als ze penisvaginale gemeenschap hebben met een niet-zwangere vrouw die geen borstvoeding kan geven en zwanger kunnen worden, moeten mannen een mannencondoom gebruiken en moet hun vrouwelijke partner een zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken met een faalpercentage < 1% per jaar iii. mannen met een zwangere partner of partner die borstvoeding geeft, moeten ermee instemmen zich te onthouden van vaginale geslachtsgemeenschap in de penis of een mannelijk condoom te gebruiken tijdens elke episode van penispenetratie iv. mannen moeten afzien van het doneren van sperma

Uitsluitingscriteria:

1. Bekende actieve leverziekte, waaronder virale hepatitis of cirrose
2. Bekende of vermoede infectie met humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of andere actieve infectie die een acute of chronische behandeling met systemische antibiotica vereist (aandoeningen die lokale antibiotica vereisen, sluiten niet uit)
3. Positief voor HIV 1 of 2, hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) of anti-hepatitis C-virus (HCV) antilichamen bij screening
4. Eerdere behandeling met een hypomethyleringsmiddel
5. Gecorrigeerd QT-interval met behulp van Fridericia's formule (QTcF) > 480 ms bij screening of baseline-ECG op basis van de mediane waarde van ECG's
6. Persoonlijke of familiale voorgeschiedenis van lang QT-syndroom of het nemen van medicatie binnen 1 week of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van welke langer is) vóór cyclus 1 dag 1 die een risico op torsades de pointes met zich meebrengt
7. Linkerventrikel-ejectiefractie ≤ 50% of onder de ondergrens van normaal van de instelling (welke van de twee het laagst is) door echocardiogram of multigated acquisitie (MUGA)-scan
8. Coronaire hartziekte met een ischemische gebeurtenis binnen 6 maanden voor screening
9. Voorgeschiedenis van een tweede primaire maligniteit binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening waarvoor behandeling met systemische antineoplastische middelen nodig is, behalve voor de volgende gevallen, indien adequaat behandeld en als genezen beschouwd: stadium 1 endometriumkanker, chirurgisch behandeld baarmoederhals- of prostaatcarcinoom en niet-melanoom huidkanker Opmerking: Proefpersonen die adjuvante of preventieve therapie krijgen voor indolente kankers, kunnen in aanmerking komen, en de onderzoeker moet overleggen met de medische monitor.
10. Elke significante ongecontroleerde medische aandoening, zoals vastgesteld door de onderzoeker, binnen 6 maanden vóór de screening
11. Gepland gebruik van antineoplastische middelen (chemotherapie of cytotoxische geneesmiddelen), immunotherapie, experimentele therapie of biologische therapie voor de behandeling van MPN, met uitzondering van ruxolitinib
12. Gebruik van systemische corticosteroïden (d.w.z. prednison > 20 mg/dag of equivalent binnen 2 weken vóór cyclus 1 Dag 1
13. Gepland of huidig ​​gebruik van sterke cytochroom P450 (CYP)3A4/5-, CYP2D6- of CYP2C19-remmers of -inductoren binnen 1 week of 5 halfwaardetijden (welke van de twee het langst is, gedurende maximaal 4 weken) vóór cyclus 1 Dag 1
14. Gepland of huidig ​​gebruik van kruidenpreparaten/medicijnen binnen 7 dagen voor cyclus 1 Dag 1
15. Eerdere blootstelling aan zelavespib (PU-H71)
16. Ongecontroleerde diabetes mellitus, volgens de onderzoeker
17. Elke andere aandoening of laboratoriumafwijking of het ontvangen van een andere behandeling die, naar de mening van de onderzoeker, het risico van deelname aan het onderzoek kan verhogen of die de interpretatie van de onderzoeksresultaten kan verstoren
18. Actieve oculaire aandoening (bijv. oculaire ontstekingsziekte die, naar de mening van de onderzoeker, in de loop van het onderzoek kan verergeren, of een voorgeschiedenis van of anticipatie op een grote oculaire operatie (bijv. cataractextractie of andere intraoculaire chirurgie) tijdens het onderzoek
19. Momenteel zwanger of borstvoeding, of van plan zwanger te worden
20. Geschiedenis van gastro-intestinale chirurgie of huidige gastro-intestinale aandoening die de absorptie van orale medicatie kan beïnvloeden