Un estudio de Zelavespib (PU-H71) en sujetos con AP-MPN o BP-MPN (AP-MPN)

Criterios de inclusión:

1. Capaz de proporcionar consentimiento informado firmado y dispuesto a cumplir con los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento informado y en este protocolo
2. Edad ≥ 18 años
3. Diagnóstico confirmado de fase acelerada (10% a 19% de blastos en sangre periférica o médula ósea) MPN que surge en el contexto de PMF, PV o ET previos
4. Los pacientes que toman ruxolitinib deben haberlo estado tomando durante al menos 3 meses, con una dosis estable al menos 1 mes antes del Día 1 del Ciclo 1
5. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 1 a 2

6. Función aceptable del órgano en la selección, definida por los siguientes criterios:

   1. recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 500/µL
   2. recuento de plaquetas ≥ 50.000/µL
   3. alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2 × el límite superior normal (LSN)
   4. bilirrubina sérica total ≤ 1,5 × LSN
   5. aclaramiento de creatinina > 25 ml/min/1,73 m2 basado en la ecuación de Cockcroft-Gault

7. Las mujeres en edad fértil (definidas como premenopáusicas o dentro de los 2 años posteriores al inicio de la menopausia, y no estériles quirúrgicamente) deben cumplir con los dos criterios siguientes:

   1. prueba de embarazo negativa en orina o suero en la selección y dentro de las 72 horas antes de la primera dosis de zelavespib
   2. aceptar usar uno de los siguientes métodos anticonceptivos altamente efectivos aceptables durante la duración del estudio y durante 13 semanas después de la dosis final del tratamiento del estudio

8. Los hombres deben aceptar los siguientes requisitos:

   una. los hombres sexualmente activos con mujeres en edad fértil deben aceptar los siguientes requisitos durante la duración de su participación en el estudio y durante las 13 semanas posteriores a la dosis final del tratamiento del estudio: i. si el método anticonceptivo es la abstinencia de las relaciones sexuales entre el pene y la vagina como estilo de vida habitual y preferido (abstinencia a largo plazo y persistente), los hombres deben aceptar permanecer abstinentes ii. si tiene relaciones sexuales vaginales con el pene con una mujer en edad fértil que no está embarazada ni amamantando, los hombres deben usar un condón masculino y su pareja femenina debe usar un método anticonceptivo altamente efectivo con una tasa de falla < 1% por año iii. los hombres con una pareja embarazada o que amamanta deben aceptar abstenerse de tener relaciones sexuales vaginales con el pene o usar un condón masculino durante cada episodio de penetración del pene iv. los hombres deben abstenerse de donar esperma

Criterio de exclusión:

1. Enfermedad hepática activa conocida, incluida la hepatitis viral o la cirrosis
2. Infección conocida o sospechada por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) u otra infección activa que requiere tratamiento agudo o crónico con antibióticos sistémicos (las afecciones que requieren antibióticos tópicos no son excluyentes)
3. Positivo para VIH 1 o 2, antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg) o anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC) en la selección
4. Tratamiento previo con un agente hipometilante
5. Intervalo QT corregido mediante la fórmula de Fridericia (QTcF) > 480 ms en el ECG de selección o de referencia según el valor medio de los ECG
6. Antecedentes personales o familiares de síndrome de QT largo o tomando cualquier medicamento dentro de 1 semana o 5 semividas (lo que sea más largo) antes del Día 1 del Ciclo 1 que conlleva un riesgo de Torsades de Pointes
7. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≤ 50% o por debajo del límite inferior normal de la institución (el que sea más bajo) por ecocardiograma o exploración de adquisición multigated (MUGA)
8. Enfermedad de las arterias coronarias con un evento isquémico dentro de los 6 meses anteriores a la selección
9. Antecedentes de una segunda neoplasia maligna primaria dentro de los 6 meses anteriores a la selección que requiere tratamiento con agentes antineoplásicos sistémicos, excepto por lo siguiente, si se trata adecuadamente y se considera curado: cáncer de endometrio en estadio 1, carcinoma de cuello uterino o de próstata tratado quirúrgicamente y cáncer de piel no melanoma Nota: Sujetos que están recibiendo terapia adyuvante o preventiva para cánceres indolentes pueden ser elegibles, y el investigador debe hablar con el monitor médico.
10. Cualquier condición médica significativa no controlada, según lo determine el investigador, dentro de los 6 meses anteriores a la selección.
11. Uso planificado de agentes antineoplásicos (quimioterapia o fármacos citotóxicos), inmunoterapia, terapia experimental o terapia biológica para el tratamiento de la MPN, con la excepción de ruxolitinib
12. Uso de corticosteroides sistémicos (es decir, prednisona > 20 mg/día o equivalente dentro de las 2 semanas anteriores al Ciclo 1 Día 1
13. Uso planificado o actual de inhibidores o inductores potentes del citocromo P450 (CYP)3A4/5, CYP2D6 o CYP2C19 dentro de 1 semana o 5 vidas medias (lo que sea más largo, por un máximo de 4 semanas) antes del Día 1 del Ciclo 1
14. Uso planificado o actual de preparaciones/medicamentos a base de hierbas dentro de los 7 días anteriores al Ciclo 1 Día 1
15. Exposición previa a zelavespib (PU-H71)
16. Diabetes mellitus no controlada, a juicio del investigador
17. Cualquier otra condición o anomalía de laboratorio o recibir cualquier otro tratamiento que, en opinión del investigador, pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o que pueda interferir con la interpretación de los resultados del estudio.
18. Condición ocular activa (p. ej., enfermedad inflamatoria ocular que, en opinión del investigador, puede empeorar durante el curso del estudio, o antecedentes o anticipación de cirugía ocular mayor (p. ej., extracción de cataratas u otra cirugía intraocular) durante el estudio
19. Actualmente embarazada o amamantando, o planea quedar embarazada
20. Antecedentes de cirugía gastrointestinal o afección gastrointestinal actual que pueda afectar la absorción de medicamentos orales