Bezpečnost, snášenlivost a předběžná účinnost takrolimem naplněné punkční zátky u pacientů se středně těžkým až těžkým onemocněním suchého oka – kohorta B

Popis zařízení - EXP-TC bodová zátka je aplikační systém pro takrolimus – imunosupresivní makrolidový lék, u kterého bylo prokázáno, že zlepšuje příznaky onemocnění suchým okem (DED) podobně jako dobře známý cyklosporin a někdy je lepší. Bodová zátka EXP-TC je určena pro zasunutí do otvoru pro přesný bod. Zátka je vylisována z lékařského kompozitu obsahujícího takrolimus. Konstrukce zástrčky se vyznačuje zploštělou hlavou/lem, který zůstává vně punktu, a centrálním krkem/dříkem, který se zužuje směrem ven k nosu. Zástrčka je navržena tak, aby vytvářela vektorovou sílu, která drží zátku těsně v místě otvoru. Jakmile slzy namočí zátku, lék se lokálně uvolní. Zástrčka má design Pangolin se 3 různými velikostmi, Small, Medium a Big.

Komerční lubrikant (pozitivní kontrola studie) bez konzervačních látek, 0,15% hyaluronát sodný (Hyabak) je prodáván společností Théa Laboratories a je známý jako běžná léčba první linie pro DED

Design studie – Toto je prospektivní, jednocentrová, otevřená, sebekontrolovaná (design „rozděleného těla“) nerandomizovaná studie jednoho oka prováděná na pacientech se středně závažným až závažným onemocněním suchého oka.

Populace a zdůvodnění studie – Bude zařazeno až 20 pacientů s DED na obou očích. Vzhledem k rané fázi proveditelnosti studie nebyl pro tuto studii proveden žádný formální výpočet velikosti vzorku.

Populace se záměrem léčit (ITT), definovaná jako zapsaní účastníci nezahrnující ty, kteří předčasně opustí studii během období screeningu (před vložením EXP-TC).

Vyřizování odhlášek účastníků – účastníci, kteří během studia předčasně opustí studii, nebudou nahrazeni. Přerušovaný pacient bude z důvodu bezpečnosti následován telefonickým hovorem jeden měsíc po ukončení studie. Každý případ předčasného vyřazení bude řádně zaznamenán.

Screening pacientů – Před jakýmkoli postupem souvisejícím se studií se delegovaní členové studijního týmu obrátí na potenciálně způsobilé dospělé subjekty s diagnózou středně těžkého až těžkého onemocnění suchého oka. Těm, kteří mohou být způsobilí, bude nabídnuta možnost podstoupit screening, aby se zapsali do studie, nebo podstoupit standardní veřejnou léčbu jejich současného onemocnění, aniž by se studie zúčastnili. Subjekty, které nesplňují kritéria pro zařazení nebo kteří jsou z jakéhokoli jiného důvodu rozhodnuti, že jsou příliš nemocní pro zařazení do studie, nebo kteří odmítnou účast ve studii, budou považováni a zaznamenáni jako „selhání screeningu“ a obdrží standardní a vhodnou léčbu. .

Informovaný souhlas: Dokument o informovaném souhlasu bude podepsán a opatřen datem pro screening a registraci a každý souhlas pacienta bude zdokumentován v lékařském svazku pacienta. Kopii formuláře souhlasu obdrží pacient spolu s dopisem studijního lékaře při zápisu. Lékař se zeptá pacienta na jeho plány a ochotu zúčastnit se všech plánovaných následných návštěv.

Každý pacient je považován za blokovou jednotku s jedním studovaným okem a kontralaterálním okem. Pacienti budou identifikováni sériovým číslem a budou očíslováni podle jejich sériového náboru (3 číslice).

ZKUŠEBNÍ POSTUPY:

Pacienti budou identifikováni a nabídnuti k zařazení do studie během rutinní klinické návštěvy.

Po obdržení informovaného souhlasu bude zaznamenán elektronický formulář pro záznam případu (eCRF) včetně všech aspektů uvedených níže. Do studie budou zařazeni způsobilí pacienti a budou sledováni podle standardních oftalmologických vyšetření (viz níže).

Návštěva 1: Screening a vymytí (2 týdny před vložením zástrčky EXP-TC) Během screeningové návštěvy bude pacientům nabídnuta účast ve studii a podepsání informovaného souhlasu. Poté budou ověřena kritéria pro zařazení a vyloučení.

Hodnocení bude zahrnovat suchou vizuální analogovou stupnici (VAS), kompletní oční vyšetření, které bude zahrnovat: nejlépe korigovanou zrakovou ostrost (BCVA), biomikroskopické vyšetření včetně vyšetření dilatovaného očního pozadí, neinvazivní (NIKBUT) a fluoresceinový slzný čas (TBUT) ) a barvení rohovky fluoresceinem a klasifikace podle skóre NEI barvení rohovky fluoresceinem (CFS). Bude také hodnocena centrální tloušťka rohovky (CCT) a Schirmerův test typu I. Pro budoucí stanovení PK se Schirmerův proužek zmrazí na -20oC.

Po dobu 2 týdnů od zařazení do studie bude před zařazením vymývána všechna léčiva očními kapkami. Během této doby bude do obou očí 4x denně podáván 0,15% hyaluronát sodný (Hyabak, Théa laboratories). Proto budou subjekty propuštěny poté, co budou poučeny, aby přestaly používat všechny relevantní léky po dobu 2 týdnů.

Návštěva 2: Den 0, investigativní vložení zástrčky EXP-TC:

Způsobilost bude znovu potvrzena. Hodnocení bude zahrnovat: suchost vizuální analogové stupnice (VAS), skóre očního nepohodlí (ODS), TBUT a NIKBUT. Kompletní oční vyšetření bude zahrnovat: nejlépe korigovanou zrakovou ostrost (BCVA), vyšetření předního segmentu, biomikroskopické vyšetření, barvení rohovky fluoresceinem a klasifikaci podle skóre NEI korneálního fluoresceinového barvení (CFS). Hodnoceno bude také barvení lissaminem, centrální tloušťka rohovky (CCT), Schirmerův test typu I a IOP. Pro budoucí stanovení PK se Schirmerův proužek zmrazí na -20oC.

Jedno oko bude vybráno jako oko způsobilé ke studii. Pokud jsou obě oči považovány za vhodné, bude jako studijní oko vybráno oko s vyšším skóre CFS barvení nebo s nižším výsledkem podle Schirmera (závažnější). Pokud je vložení neúspěšné, další vhodné oko (i když méně závažné, ale stále vhodné) může být považováno za oko studie s vloženou zátkou EXP-TC.

Před umístěním punkční zátky bude posouzena anatomie slzného kanálku pomocí Katena Products Inc. - Coroneo punktuální měřidlo Pomocí lékařského biomikroskopu se nejprve vloží do spodního punktu na straně zkoumaného oka zátka vhodné velikosti EXP-TC. za použití standardních zakřivených kleští v topické anestezii po topických profylaktických antibiotikách. Pro usnadnění zavádění se doporučuje zátku namazat sterilním fyziologickým roztokem nebo umělými slzami. V případě neúspěchu (kvůli technickým potížím nebo nepohodlí pro pacienta) bude vložena jiná velikost zástrčky. Umístění a stabilita implantátu bude ověřena a zdokumentována.

Pacienti budou propuštěni domů a požádáni, aby si NEDÁVALI žádné oční kapky do zkoumaného oka a žádné kapky kromě těch, které byly předepsány pro studii do druhého oka během sledování. Režim pozitivní kontroly studie by byl 4krát denně. Domácí oční kartony (s pouze druhým okem „otevřeným“ pro podávání očních kapek) a telefonické rozhovory s připomínkami týmu na místě zajistí, že si pacienti zapamatují svou studijní oční stránku.

Návštěvy 3, 4, 5, 6, 7: Následné návštěvy Následující návštěvy budou 2., 7. a 2., 4. a 6. týden po zavedení zátky.

Hodnocení bude zahrnovat vizuální analogovou stupnici suchosti (VAS), skóre očního nepohodlí (ODS), keratografii Oculus pro dobu roztržení slz (NIKBUT) a dobu rozlomení slz (TBUT). Kompletní oční vyšetření bude zahrnovat nejlépe korigovanou zrakovou ostrost (BCVA), vyšetření předního segmentu, biomikroskopické vyšetření, barvení rohovky fluoresceinem a klasifikaci podle skóre NEI Corneal Fluorescein Stained (CFS). Hodnoceno bude také barvení lissaminem green, Central Corneal Thickness (CCT) a Schirmerův test typu I. Pro budoucí stanovení PK se Schirmerův proužek zmrazí na -20oC.

*Návštěva 4 (7 dní po zavedení zátky): V souladu s přístupem centrálního pacienta zavolá delegovaný člen studie do zařízení pacienta v konkrétní naplánovaný den. Pacient bude požádán, aby nahlásil jakoukoli komplikaci po zavedení nebo po zavedení (např.) – vše bude vyšetřována studijní sestrou pomocí bezpečnostního kontrolního formuláře. Kromě toho bude pacient požádán o jakékoli další neoftalmologické nežádoucí příhody a jakoukoli změnu souběžně podávaných léků. Podrobný popis studijních postupů, které mají být provedeny při každé návštěvě, je zahrnut v tabulce 1 níže - Postup na návštěvu.

Bude ověřeno umístění zástrčky. Pokud zátka není vizualizována nebo si pacient stěžuje na nepohodlí, o kterém se zkoušející domnívá, že souvisí se zátkou, může se rozhodnout vložit další zátku až do maximálně 3 úspěšných výměn (maximálně čtyř zástrček). Výměna zátky bude zvážena až po jejím úspěšném zavedení do punktu po propuštění z návštěvy. EXP-TC zástrčka, která byla odstraněna, by měla být uložena při teplotě -20 Celsia pro budoucí analýzu.

Ukončovací návštěva – vyšetřovatel odstraní léčebnou zátku EXP-TC pomocí běžných zakřivených očních kleští. Zástrčka EXP-TC bude uložena při teplotě -20 Celsia pro budoucí analýzu. Bylo by také provedeno vyšetření rozšířeného fundu. Pacient bude propuštěn domů s očními léky podle potřeby, předepsanými výzkumným pracovníkem studie pro obě oči.

Neplánovaná návštěva/y:

Vyšetřovatel studie dá pacientovi pokyn, aby okamžitě kontaktoval studijní tým v případě kteréhokoli z těchto případů: ztráta zátky, nitrooční zánět, edém očních víček a keratitida.

Pacient musí zavolat studijní sestře, aby naplánovala neplánovanou návštěvu, kterou může provést pouze jeden z výzkumných pracovníků studie a bude hlášena hlavnímu zkoušejícímu. V takových případech bude vyplněn formulář neplánované návštěvy. U neplánovaných návštěv bude pacient klinicky řízen studijním týmem s dalším vyšetřením očí, které bude provedeno podle uvážení zkoušejícího.

Monitorování dat a kontrola kvality – Zkoušející bude prostřednictvím jmenovaného klinického výzkumného pracovníka (CRA) odpovědný za implementaci a udržování systémů zajišťování kvality a kontroly kvality s písemnými standardy postupů, aby bylo zajištěno, že budou prováděny studie a budou generovány a dokumentovány údaje ( zaznamenány) a hlášeny v souladu s protokolem, GCP a příslušnými regulačními požadavky, včetně ISO 14155:2020. Zkoušející bude odpovědný za zajištění přímého přístupu ke všem stránkám souvisejícím se studiem, zdrojovým datům/dokumentům a zprávám za účelem monitorování a auditu ze strany nemocnice a inspekce ze strany izraelských regulačních orgánů. Kontrola kvality by měla být aplikována na každou fázi zpracování dat, aby bylo zajištěno, že všechny údaje jsou spolehlivé a byly správně zpracovány. Studie CRA ověří, že (a) jsou chráněna práva a blaho lidských pacientů, (b) hlášená data ze studie jsou přesná, úplná a ověřitelná ze zdrojových dokumentů a (c) provádění studie je v souladu s aktuálně schváleným protokolem/dodatky, s GCP a s příslušnými regulačními požadavky (včetně ISO 14155:2020). Monitor předloží písemnou zprávu po každé návštěvě testovacího místa nebo komunikaci související se studií. Zpráva by měla obsahovat datum, místo, jméno monitorujícího a jméno zkoušejícího nebo jiné kontaktované osoby. Zpráva by měla obsahovat shrnutí toho, co kontrolor přezkoumal, a prohlášení monitorujícího týkající se významných zjištění/faktů, odchylek a nedostatků, závěrů, přijatých nebo plánovaných opatření a/nebo opatření doporučených k zajištění souladu. Aby byla zajištěna shoda této studie iniciované zkoušejícím se současnými národními předpisy a směrnicemi ICH, data získaná touto studií budou k dispozici ke kontrole na požádání zástupcům místních zdravotnických úřadů – IRB nebo národních úřadů – MOH nebo jakéhokoli subjektu poskytujícího podporu. pro tento soud. Obecným rozsahem takových návštěv by byla kontrola údajů ze studií (regulační požadavky), zdrojové dokumentace a vyplnění CRF v souladu s aktuální GCP, směrnicemi ICH a příslušnými místními a národními vládními nařízeními a směrnicemi.