Bezpieczeństwo, tolerancja i wstępna skuteczność zatyczki punktowej zawierającej takrolimus u pacjentów z zespołem suchego oka o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego — kohorta B

Opis urządzenia — punktowy korek EXP-TC to system dostarczania takrolimusu — immunosupresyjnego leku makrolidowego, który, jak udowodniono, łagodzi objawy zespołu suchego oka (DED), podobnie jak dobrze znana cyklosporyna, a czasami nawet lepiej. Korek punktowy EXP-TC przeznaczony jest do wkładania w otwór punktowy. Korek jest uformowany z kompozytu klasy medycznej zawierającego takrolimus. Konstrukcja zatyczki obejmuje spłaszczoną główkę/obręcz, która pozostaje poza punctum i centralną szyjkę/trzon, która zwęża się na zewnątrz w kierunku nosa. Zatyczka jest zaprojektowana tak, aby wytworzyć siłę wektorową, która utrzymuje zatyczkę ciasno w punktowym otworze. Gdy tylko łzy zwilżą zatyczkę, lek jest uwalniany lokalnie. Wtyczka ma konstrukcję Pangolin z 3 różnymi rozmiarami, małym, średnim i dużym.

Dostępny w handlu środek poślizgowy (kontrola pozytywna) bez konserwantów, 0,15% hialuronian sodu (Hyabak) jest sprzedawany przez laboratoria Théa i jest znany jako powszechne leczenie pierwszego rzutu w przypadku DED

Projekt badania — jest to prospektywne, jednoośrodkowe, otwarte, samokontrolujące (projekt „rozdzielonego ciała”), nierandomizowane, jednooczne badanie przeprowadzone na pacjentach z umiarkowaną lub ciężką chorobą suchego oka.

Populacja badania i uzasadnienie — zostanie włączonych do 20 pacjentów z DED w obu oczach. Ze względu na wczesny etap wykonalności badania nie przeprowadzono formalnych obliczeń wielkości próby dla tego badania.

Populacja zgodna z zamiarem leczenia (ITT), zdefiniowana jako włączeni uczestnicy, z wyłączeniem tych, którzy opuścili badanie przedwcześnie w okresie przesiewowym (przed wstawieniem EXP-TC).

Postępowanie w przypadku wycofania się uczestnika — uczestnicy, którzy opuszczą badanie przedwcześnie w trakcie badania, nie zostaną zastąpieni. Pacjent przerywający badanie będzie obserwowany dla bezpieczeństwa przez telefon, jeden miesiąc po opuszczeniu badania. Każdy przypadek przedwczesnego wycofania zostanie odpowiednio odnotowany.

Badanie przesiewowe pacjentów — przed jakąkolwiek procedurą związaną z badaniem wydelegowani członkowie zespołu badawczego zwrócą się do potencjalnie kwalifikujących się dorosłych pacjentów, u których zdiagnozowano umiarkowaną lub ciężką chorobę suchego oka. Osobom, które mogą się kwalifikować, zostanie zaoferowany wybór poddania się badaniu przesiewowemu w celu włączenia do badania lub poddania się standardowemu leczeniu publicznemu z powodu ich obecnej choroby bez udziału w badaniu. Pacjenci, którzy nie spełniają kryteriów włączenia lub z jakiegokolwiek innego powodu zostaną uznani za zbyt chorych, aby mogli zostać włączeni do badania, lub którzy odmówią udziału w badaniu, zostaną uznani i zarejestrowani jako „niepowodzenie badania” i otrzymają standardowe i odpowiednie leczenie .

Świadoma zgoda: Dokument świadomej zgody zostanie podpisany i opatrzony datą na potrzeby badania przesiewowego i rejestracji, a każda zgoda pacjenta zostanie udokumentowana w teczce medycznej pacjenta. W momencie rejestracji pacjent otrzyma kopię formularza zgody wraz z pismem od lekarza prowadzącego badanie. Lekarz zapyta pacjenta o jego plany i chęć uczestniczenia we wszystkich planowanych wizytach kontrolnych.

Każdy pacjent jest traktowany jako jednostka Bloku z jednym badanym okiem i przeciwległym drugim okiem. Pacjenci będą identyfikowani za pomocą numeru seryjnego i będą numerowani zgodnie z ich seryjną rekrutacją (3 cyfry).

PROCEDURY PRÓBNE:

Pacjenci zostaną zidentyfikowani i zaoferowani do udziału w badaniu podczas rutynowej wizyty w klinice.

Po uzyskaniu świadomej zgody zostanie zarejestrowany elektroniczny formularz dokumentacji przypadku (eCRF) obejmujący wszystkie aspekty wymienione poniżej. Kwalifikujący się pacjenci zostaną włączeni do badania i będą monitorowani zgodnie ze standardowymi badaniami okulistycznymi (patrz poniżej).

Wizyta 1: Badanie przesiewowe i wypłukiwanie (2 tygodnie przed założeniem zatyczki EXP-TC) Podczas wizyty przesiewowej pacjentom zostanie zaproponowany udział w badaniu i podpisanie świadomej zgody. Następnie zostaną zweryfikowane kryteria włączenia i wyłączenia.

Oceny będą obejmowały wizualną analogową skalę suchości (VAS), pełne badanie oczu, które obejmie: najlepszą skorygowaną ostrość wzroku (BCVA), badanie biomikroskopowe, w tym badanie rozszerzonego dna oka, badanie nieinwazyjne (NIKBUT) i czas rozpadu łez fluoresceinowych (TBUT) ) oraz Barwienie rogówki fluoresceiną i ocena według wyniku barwienia fluoresceiną rogówki (CFS) NEI. Oceniona zostanie również centralna grubość rogówki (CCT) i test Schirmera typu I. Pasek Schirmera zostanie zamrożony w temperaturze -20oC do przyszłego określenia PK.

Przed rejestracją nastąpi wypłukanie wszystkich leków w postaci kropli do oczu przez okres 2 tygodni od włączenia do badania. W tym czasie 0,15% hialuronian sodu (Hyabak, Théa laboratoriów) będzie podawany do obu oczu 4 razy dziennie. W związku z tym pacjenci zostaną wypisani po poinstruowaniu, aby zaprzestali stosowania wszystkich odpowiednich leków przez 2 tygodnie.

Wizyta 2: Dzień 0, badanie zatyczki EXP-TC:

Kwalifikowalność zostanie ponownie potwierdzona. Oceny będą obejmować: wizualną analogową skalę suchości (VAS), ocenę dyskomfortu oka (ODS), TBUT i NIKBUT. Pełne badanie wzroku obejmuje: najlepszą skorygowaną ostrość wzroku (BCVA), badanie przedniego odcinka oka, badanie biomikroskopowe, barwienie rogówki fluoresceiną i ocenę zgodnie z wynikiem barwienia fluoresceiną rogówki (CFS) NEI. Oceniane będzie również barwienie na zielono lizaminą, centralna grubość rogówki (CCT), test Schirmera typu I oraz ciśnienie wewnątrzgałkowe. Pasek Schirmera zostanie zamrożony w temperaturze -20oC do przyszłego określenia PK.

Jedno oko zostanie wybrane jako oko kwalifikujące się do badania. Jeśli oba oczy zostaną uznane za kwalifikujące się, jako oko do badania zostanie wybrane oko z wyższym wynikiem CFS w zakresie barwienia lub z niższym wynikiem w skali Schirmera (bardziej dotkliwe). Jeśli wprowadzenie nie powiedzie się, inne kwalifikujące się oko (nawet jeśli mniej poważne, ale nadal kwalifikujące się) można uznać za oko badawcze z włożoną zatyczką EXP-TC.

Przed punktowym umieszczeniem zatyczki zostanie oceniona anatomia przewodu łzowego za pomocą Katena Products Inc. — Punktowy miernik Coroneo Za pomocą biomikroskopu lekarskiego w dolnym punkcie z boku badanego oka zostanie początkowo wprowadzony zatyczka punktowa EXP-TC o odpowiednim rozmiarze przy użyciu standardowych zakrzywionych kleszczyków w znieczuleniu miejscowym po miejscowej profilaktyce antybiotykowej. Zaleca się nasmarowanie zatyczki sterylnym roztworem soli fizjologicznej lub sztucznymi łzami w celu ułatwienia wprowadzenia. W przypadku niepowodzenia (z powodu trudności technicznych lub niedogodności dla pacjenta) włożona zostanie zatyczka o innym rozmiarze. Położenie i stabilność implantu zostaną zweryfikowane i udokumentowane.

Pacjenci zostaną wypisani do domu i poproszeni, aby NIE przyjmować żadnych kropli do oczu w badaniu i żadnych kropli z wyjątkiem tych przepisanych do badania w drugim oku przez cały okres obserwacji. Schemat kontroli pozytywnej badania obejmowałby 4 razy dziennie. Domowe kartoniki do oczu (z „otwartym” tylko drugim okiem w celu podania kropli do oczu) i rozmowy telefoniczne zespołu przypominającego o miejscu zapewnią, że pacjenci zapamiętają stronę badanego oka.

Wizyty 3, 4, 5, 6, 7: Wizyty kontrolne Kolejne wizyty odbędą się w dniach 2, 7 oraz w 2, 4 i 6 tygodniu po założeniu zatyczki.

Oceny obejmą wizualną analogową skalę suchości (VAS), ocenę dyskomfortu oka (ODS), keratografię Oculus dla czasu przerwania łez (NIKBUT) i czasu przerwania łez (TBUT). Pełne badanie wzroku obejmuje ocenę najlepszej skorygowanej ostrości wzroku (BCVA), badanie przedniego odcinka oka, badanie biomikroskopowe, barwienie rogówki fluoresceiną i ocenę zgodnie z oceną NEI rogówki fluoresceiną (CFS). Ocenione zostanie również barwienie na zielono lizaminą, centralna grubość rogówki (CCT) i test Schirmera typu I. Pasek Schirmera zostanie zamrożony w temperaturze -20oC do przyszłego określenia PK.

*Wizyta 4 (7 dni po włożeniu zatyczki): Zgodnie z Centric Patient Approach, oddelegowany członek badania zadzwoni do placówki pacjenta w ustalony wspólnie dzień. Pacjent zostanie poproszony o zgłoszenie wszelkich komplikacji po założeniu lub po założeniu (np.) – wszystkie zostaną zbadane przez pielęgniarkę badającą przy użyciu Formularza kontrolnego dotyczącego bezpieczeństwa. Ponadto pacjent zostanie poproszony o wszelkie inne zdarzenia niepożądane niezwiązane z okulistyką oraz wszelkie zmiany w stosowanych jednocześnie lekach. Szczegółowy opis procedur badawczych, które należy wykonać podczas każdej wizyty, znajduje się w Tabeli 1 poniżej – Procedura na wizytę.

Umiejscowienie wtyczki zostanie zweryfikowane. Jeśli zatyczka nie jest widoczna lub pacjent skarży się na dyskomfort, który zdaniem badacza jest związany z zatyczką, badacz może zdecydować się na włożenie kolejnej zatyczki do maksymalnie 3 udanych wymian (maksymalnie czterech zatyczek). Wymiana zatyczki zostanie rozważona dopiero po pomyślnym wprowadzeniu jej do punctum po wypisie z wizyty. Usuniętą zatyczkę EXP-TC należy przechowywać w temperaturze -20 stopni Celsjusza do przyszłej analizy.

Wizyta końcowa — badacz usunie zatyczkę punktową zawierającą lek EXP-TC za pomocą rutynowych zakrzywionych kleszczyków do oczu. Wtyczka EXP-TC będzie przechowywana w temperaturze -20 stopni Celsjusza do przyszłej analizy. Przeprowadzonoby również badanie rozszerzonego dna oka. W razie potrzeby pacjent zostanie wypisany do domu z lekami do oczu, przepisanymi przez badacza dla obu oczu.

Nieplanowane wizyty:

Badacz poinstruuje pacjenta, aby natychmiast skontaktował się z zespołem badawczym w przypadku wystąpienia którejkolwiek z następujących sytuacji: utrata zatyczki, zapalenie wewnątrzgałkowe, obrzęk powiek i zapalenie rogówki.

Pacjent musi zadzwonić do pielęgniarki prowadzącej badanie, aby umówić się na niezaplanowaną wizytę, którą może przeprowadzić tylko jeden z badaczy i która zostanie zgłoszona głównemu badaczowi. W takich przypadkach zostanie wypełniony formularz wizyty nieplanowanej. W przypadku wizyt nieplanowanych pacjent będzie pod opieką kliniczną zespołu badawczego z dodatkowym badaniem wzroku, które zostanie przeprowadzone według uznania badacza.

Monitorowanie danych i kontrola jakości — Badacz, za pośrednictwem wyznaczonego współpracownika ds. badań klinicznych (CRA), będzie odpowiedzialny za wdrażanie i utrzymywanie systemów zapewniania i kontroli jakości wraz ze spisanymi standardami procedur, aby zapewnić prowadzenie badań i generowanie danych oraz ich dokumentowanie ( zarejestrowane) i zgłoszone zgodnie z protokołem, GCP i odpowiednimi wymogami regulacyjnymi, w tym ISO 14155:2020. Badacz będzie odpowiedzialny za zapewnienie bezpośredniego dostępu do wszystkich ośrodków związanych z badaniem, danych/dokumentów źródłowych i raportów w celu monitorowania i audytu przez szpital oraz inspekcji izraelskich organów regulacyjnych. Kontrola jakości powinna być stosowana na każdym etapie przetwarzania danych, aby zapewnić, że wszystkie dane są wiarygodne i zostały prawidłowo przetworzone. CRA badania zweryfikuje, czy (a) chronione są prawa i dobro pacjentów będących ludźmi, (b) zgłoszone dane z badania są dokładne, kompletne i możliwe do zweryfikowania na podstawie dokumentów źródłowych oraz (c) przebieg badania jest zgodny z z aktualnie zatwierdzonym protokołem/poprawką(ami), z GCP oraz z obowiązującymi wymaganiami regulacyjnymi (w tym ISO 14155:2020). Osoba monitorująca przedłoży pisemny raport po każdej wizycie w ośrodku badania lub komunikacji związanej z badaniem. Raport powinien zawierać datę, miejsce, nazwisko osoby monitorującej oraz nazwisko badacza lub innej osoby, z którą się skontaktowano. Sprawozdanie powinno zawierać podsumowanie tego, co monitorował, oraz oświadczenia monitorującego dotyczące znaczących ustaleń/faktów, odchyleń i braków, wniosków, działań podjętych lub do podjęcia i/lub działań zalecanych w celu zapewnienia zgodności. Aby zapewnić zgodność badania zainicjowanego przez tego badacza z obowiązującymi przepisami krajowymi i wytycznymi ICH, dane wygenerowane w ramach tego badania będą dostępne do wglądu na żądanie przedstawicieli lokalnych władz ds. na tę rozprawę. Ogólny zakres takich wizyt obejmowałby sprawdzenie danych z badań (wymagania prawne), dokumentacji źródłowej i wypełnienia CRF zgodnie z aktualnymi GCP, wytycznymi ICH oraz odpowiednimi lokalnymi i krajowymi przepisami i wytycznymi.