EPOCH: Eribulin a pembrolizumab u ovariálního/uterinního karcinosarkomu (EPOCH)

Kritéria pro zařazení:

1. Poskytnutí písemného informovaného souhlasu před jakýmikoli postupy specifickými pro studii a schopnost dodržovat protokol po dobu trvání studie, včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření.
2. Pacienti > 18 let, kteří mají histologicky potvrzený tuboovariální karcinosarkom nebo děložní karcinosarkom s prokázanou recidivou nebo progresí. Složka sarkomu v diagnostickém patologickém vzorku musí být rovna nebo > 5 % nádoru.
3. Musí mít pozitronovou emisní tomografii (PET), počítačovou tomografii CT nebo magnetickou rezonanci (MRI) – prokázané recidivující onemocnění po dokončení alespoň jedné linie a ne více než dvou linií chemoterapie.
4. Musí mít alespoň jednu vyhodnotitelnou měřitelnou lézi (jinou než lézi, která bude použita pro biopsii) pomocí standardních technik podle pokynů pro kritéria hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST v1.1) (příloha 1).
5. Mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 až 1 (příloha 5). Hodnocení ECOG má být provedeno do 28 dnů před první dávkou studijní intervence.

6. Mít odpovídající orgánovou funkci, jak je definováno níže (viz také Příloha 6).

   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5 x 109/l
   • Krevní destičky ≥100 x 109/l
   • Hemoglobin (Hb) ≥90 g/l nebo ≥5,6 mmol/l (kritéria musí být splněna bez závislosti na erytropoetinu a bez transfuze komprimovaných červených krvinek (pRBC) během posledních 2 týdnů).
   • Kreatinin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN); NEBO Clearance kreatininu (CrCl) ≥ 30 ml/min (vypočteno podle institucionální normy) pro účastníky s hladinami kreatininu > 1,5 ULN (rychlost glomerulární filtrace, GFR, lze také použít místo kreatininu nebo CrCl). (Pacienti se středně těžkou poruchou funkce ledvin (CrCl 30-49 ml/min) dostanou o 25 % sníženou dávku eribulinu).
   • Celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN NEBO přímý bilirubin ≤ ULN pro účastníky s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 × ULN
   • Alkalická fosfatáza (ALP), aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN pro účastníky s jaterními metastázami)
   • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) NEBO protrombinový čas (PT), Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN, pokud účastník nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo aPTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií Je nutné odebrat biologické vzorky do 28 dnů před první dávkou studijní intervence (do 7 dnů, pokud je to uvedeno v prohlášení o posouzení).
7. Dostupný formalín fixovaný, do parafínu zalitý (FFPE) vzorek tumoru z primárního karcinomu a/nebo metastatického tumoru z přední nebo sekundární debulkingové operace s adekvátním obsahem neoplastických buněk (>30 %).
8. Musí mít onemocnění přístupné biopsii a musí být ochoten podstoupit párovou biopsii pro další korelativní analýzy (první biopsie, která má být provedena do 28 dnů před začátkem intervence studie a druhá biopsie v pětidenním okně před cyklem 2 (po 1. cyklu)). U pacientů, u kterých během studie dojde k progresi onemocnění, bude požadován samostatný souhlas pacienta s dalšími biopsiemi jejich nádoru pro výzkum.
9. Ochota nechat si odebrat vzorky krve pro translační výzkum

10. Nesmí být těhotná, nekojit a platí alespoň jedna z následujících podmínek:

    1. Ne osoba ve fertilním věku (POCBP). NEBO
    2. POCBP, který souhlasí s dodržováním antikoncepčních pokynů během léčebného období a po dobu alespoň 4 měsíců (120 dnů) po poslední dávce studijní léčby.

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí linie léčby zahrnující imunoterapii s činidlem anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti PD-L2 nebo s činidlem zaměřeným na jiný stimulační nebo koinhibiční receptor T-buněk. Toto kritérium platí pro obě intervenční ramena, protože pacienti mohou během účasti ve studii přejít z neimunoterapeutického ramene.
2. Předchozí léčba eribulinem pro jakoukoli malignitu.
3. Absence druhého místa onemocnění vhodného pro biopsii
4. Absolvoval předchozí systémovou protinádorovou léčbu včetně hodnocených látek během 4 týdnů před první dávkou studijní intervence.
5. Má aktivní autoimunitní onemocnění (jako je systémový lupus erythematodes), které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby a je povolena.
6. POCBP, který má pozitivní těhotenský test v moči během 7 dnů před první dávkou studijní intervence (viz Příloha 7). Pokud je těhotenský test z moči pozitivní nebo jej nelze potvrdit jako negativní, bude vyžadován těhotenský test v séru.
7. Absolvoval předchozí radioterapii do 2 týdnů od zahájení studijní intervence. Pacienti se museli zotavit ze všech toxicit souvisejících s radiací, nepotřebovali kortikosteroidy a neměli radiační pneumonitidu. U paliativního ozařování (≤ 2 týdny radioterapie) na onemocnění necentrálního nervového systému je povoleno 1 týdenní vymývání.
8. Známá malignita nebo metastáza centrálního nervového systému, včetně leptomeningeálních metastáz nebo karcinomatózní meningitidy, pokud nejsou adekvátně léčeni a pacienti nejsou neurologicky stabilní po dobu alespoň jednoho měsíce před zařazením. Pacienti musí být buď bez kortikosteroidů, nebo na stabilní nebo klesající dávce < /=10 mg prednisonu denně (nebo ekvivalentu) během 28 dnů před první dávkou studijní intervence. V případě krátkodobého užívání systémových kortikosteroidů (méně než 24 hodin během 28 dnů) v dávce vyšší než 10 mg prednisonu nebo ekvivalentního kortikosteroidu denně je požadovaná vymývací doba před zahájením první dávky studijní intervence 7 dní . Antikonvulziva mohou pokračovat s výjimkou těch, která interferují s intervencemi studie nebo jsou spojena s jaterní toxicitou. Pacienti, kteří dostávají antikonvulziva, však musí být před jejich zařazením do studie projednáni s předsedou studie nebo úřadujícím předsedou výboru pro řízení studií (TMC).
9. Symptomatické nebo klinicky významné zánětlivé onemocnění střev (Crohnova choroba nebo ulcerózní kolitida).
10. Má diagnózu imunodeficience nebo dostává chronickou systémovou léčbu steroidy (v dávce přesahující 10 mg ekvivalentu prednisonu denně) nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou studijní intervence.
11. Dostal živou vakcínu nebo živou atenuovanou vakcínu během 30 dnů před první dávkou studijní intervence. Živá vakcína nebo živá atenuovaná vakcína nemůže být podávána během léčby studijní intervencí a po dobu 30 dnů po přerušení studijní intervence. Podání usmrcených vakcín je povoleno.
12. Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu.
13. Má alogenní transplantaci tkáně/pevného orgánu.
14. Má těžkou přecitlivělost (≥3. stupeň) na pembrolizumab a/nebo na kteroukoli jeho pomocnou látku.
15. Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu/intersticiální plicní onemocnění, které vyžadovalo steroidy, nebo má současnou pneumonitidu/intersticiální plicní onemocnění.
16. Má známou anamnézu infekce virem lidské imunodeficience (HIV). Poznámka: Není vyžadováno žádné testování na HIV, pokud to není nařízeno místním zdravotnickým úřadem.
17. Má známou anamnézu infekce hepatitidou B (definovanou jako reaktivní povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg]) nebo známou aktivní virovou hepatitidou C (definovanou jako HCV RNA > 25 mezinárodních jednotek/ml) Poznámka: Není vyžadováno žádné testování na hepatitidu B a hepatitidu C, pokud to není nařízeno místním zdravotnickým úřadem.
18. Má známou další aktivní malignitu, která pravděpodobně interferuje s hodnocením odpovědi nebo tolerance na studijní intervenci.
19. má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast pacientů po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu pacienta se zúčastnit , podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele.
20. Neschopnost dostavit se nebo dodržet léčbu nebo plán sledování.