EPOKA: Erybulina i pembrolizumab w raku jajnika/macicy (EPOCH)

Kryteria przyjęcia:

1. Wyrażenie pisemnej świadomej zgody przed przystąpieniem do jakichkolwiek procedur związanych z badaniem oraz zdolność do przestrzegania protokołu przez cały czas trwania badania, w tym podczas leczenia oraz zaplanowanych wizyt i badań.
2. Pacjenci w wieku > 18 lat z potwierdzonym histologicznie rakiem jajowodów lub rakiem macicy z objawami nawrotu lub progresji. Komponent mięsaka w próbce do diagnostyki patologicznej musi być równy lub > 5% guza.
3. Musi mieć pozytonową tomografię emisyjną (PET), tomografię komputerową CT lub obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego (MRI) - potwierdzoną nawrót choroby po ukończeniu co najmniej jednej linii i nie więcej niż dwóch linii chemioterapii.
4. Musi mieć co najmniej jedną dającą się ocenić i zmierzyć zmianę (inną niż zmiana, która zostanie wykorzystana do biopsji) przy użyciu standardowych technik zgodnie z wytycznymi Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST v1.1) (Załącznik 1).
5. Mieć stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1 (Załącznik 5). Ocenę ECOG należy przeprowadzić w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanej interwencji.

6. Mieć odpowiednią funkcję narządów, jak zdefiniowano poniżej (patrz również Załącznik 6).

   • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1,5 x 109/l
   • Płytki krwi ≥100 x 109/l
   • Hemoglobina (Hb) ≥90 g/l lub ≥5,6 mmol/l (kryteria muszą być spełnione bez uzależnienia od erytropoetyny i bez transfuzji koncentratu krwinek czerwonych (pRBC) w ciągu ostatnich 2 tygodni).
   • kreatynina ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN); LUB Klirens kreatyniny (CrCl) ≥ 30 ml/min (obliczony zgodnie ze standardem instytucji) dla uczestników ze stężeniem kreatyniny >1,5 ULN (współczynnik przesączania kłębuszkowego, GFR, można również zastosować zamiast kreatyniny lub CrCl). (Pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30-49 ml/min) otrzymają dawkę erybuliny zmniejszoną o 25%.
   • Bilirubina całkowita ≤1,5 ​​× GGN LUB bilirubina bezpośrednia ≤ GGN dla uczestników z poziomem bilirubiny całkowitej >1,5 × GGN
   • Fosfataza alkaliczna (ALP), aminotransferaza asparaginianowa (AST) i aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤2,5 × GGN (≤5 × GGN dla uczestników z przerzutami do wątroby)
   • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) LUB czas protrombinowy (PT), czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN, chyba że uczestnik otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub aPTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych Próbki biologiczne muszą zostać pobrane w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką interwencji w ramach badania (w ciągu 7 dni, jeśli wskazano w SoA).
7. Dostępna próbka guza utrwalona w formalinie i zatopiona w parafinie (FFPE) z raka pierwotnego i/lub guza przerzutowego z pierwotnej lub wtórnej operacji usunięcia guza z odpowiednią zawartością komórek nowotworowych (>30%).
8. Musi mieć chorobę podatną na biopsję i musi być chętny do poddania się podwójnej biopsji w celu dodatkowych analiz korelacyjnych (pierwsza biopsja ma zostać wykonana w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem interwencji w ramach badania, a druga biopsja w pięciodniowym oknie przed cyklem 2 (po cyklu 1)). W przypadku pacjentów, u których podczas badania wystąpi progresja choroby, wymagana będzie oddzielna zgoda pacjenta na wykonanie dodatkowych biopsji guza do celów badawczych.
9. Chęć pobrania próbek krwi do badań translacyjnych

10. Nie może być w ciąży, nie może karmić piersią i ma zastosowanie co najmniej jeden z poniższych warunków:

    1. Nie jest osobą w wieku rozrodczym (POCBP). LUB
    2. POCBP, która zgadza się przestrzegać wskazówek dotyczących antykoncepcji w okresie leczenia i przez co najmniej 4 miesiące (120 dni) po ostatniej dawce badanego leku.

Kryteria wyłączenia:

1. Wcześniejsza linia leczenia obejmująca immunoterapię środkiem anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-PD-L2 lub środkiem skierowanym na inny stymulujący lub współhamujący receptor limfocytów T. Kryterium to ma zastosowanie do obu ramion interwencji, ponieważ pacjenci mogą przejść z ramienia bez immunoterapii podczas udziału w badaniu.
2. Wcześniejsze leczenie erybuliną z powodu jakiegokolwiek nowotworu złośliwego.
3. Brak drugiego ogniska chorobowego odpowiedniego do biopsji
4. Otrzymał wcześniej ogólnoustrojową terapię przeciwnowotworową, w tym leki badane, w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanej interwencji.
5. Ma czynną chorobę autoimmunologiczną (taką jak toczeń rumieniowaty układowy), która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. za pomocą środków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego i jest dozwolona.
6. POCBP, która ma pozytywny wynik testu ciążowego z moczu w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką badanej interwencji (patrz Załącznik 7). Jeśli test ciążowy z moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, wymagany będzie test ciążowy z surowicy.
7. Otrzymał wcześniej radioterapię w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia interwencji w ramach badania. Pacjenci muszą wyzdrowieć ze wszystkich toksyczności związanych z promieniowaniem, nie wymagają kortykosteroidów i nie mieli popromiennego zapalenia płuc. Jednotygodniowe wypłukiwanie jest dozwolone w przypadku radioterapii paliatywnej (≤2 tygodnie radioterapii) w chorobach niezwiązanych z ośrodkowym układem nerwowym.
8. Znany nowotwór złośliwy ośrodkowego układu nerwowego lub przerzuty, w tym przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, chyba że są odpowiednio leczone, a stan neurologiczny pacjentów jest stabilny przez co najmniej jeden miesiąc przed włączeniem. Pacjenci muszą odstawić kortykosteroidy lub przyjmować stabilną lub zmniejszającą się dawkę </=10 mg prednizonu na dobę (lub odpowiednik) w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką badanej interwencji. W przypadku krótkotrwałego stosowania ogólnoustrojowych kortykosteroidów (mniej niż 24 godziny w ciągu 28 dni) w dawce większej niż 10 mg na dobę prednizonu lub równoważnego kortykosteroidu wymagany okres wypłukiwania przed rozpoczęciem pierwszej dawki badanej interwencji wynosi 7 dni . Dozwolone jest kontynuowanie stosowania leków przeciwdrgawkowych, z wyjątkiem tych, które kolidują z interwencjami w badaniu lub są związane z toksycznością dla wątroby. Jednak pacjenci otrzymujący leki przeciwdrgawkowe muszą zostać omówieni z kierownikiem badania lub pełniącym obowiązki przewodniczącego Komitetu Zarządzania Badaniem (TMC) przed włączeniem ich do badania.
9. Objawowa lub istotna klinicznie choroba zapalna jelit (choroba Leśniowskiego-Crohna lub wrzodziejące zapalenie jelita grubego).
10. Ma rozpoznany niedobór odporności lub jest poddawany przewlekłej ogólnoustrojowej terapii steroidowej (w dawce przekraczającej 10 mg na dobę równoważnej prednizonowi) lub jakiejkolwiek innej formie leczenia immunosupresyjnego w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką badanej interwencji.
11. Otrzymał żywą szczepionkę lub żywą atenuowaną szczepionkę w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką badanej interwencji. Żywej szczepionki ani żywej atenuowanej szczepionki nie można podawać podczas leczenia w ramach badanej interwencji i przez 30 dni po przerwaniu badanej interwencji. Dozwolone jest podawanie zabitych szczepionek.
12. Ma aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego.
13. Przeszedł allogeniczny przeszczep tkanki/narządu miąższowego.
14. Ma ciężką nadwrażliwość (stopnia ≥ 3) na pembrolizumab i (lub) którąkolwiek substancję pomocniczą.
15. Ma historię (niezakaźnego) zapalenia płuc/śródmiąższowej choroby płuc, która wymagała sterydów lub ma obecne zapalenie płuc/śródmiąższową chorobę płuc.
16. Ma znaną historię zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV). Uwaga: żadne testy na obecność wirusa HIV nie są wymagane, chyba że jest to wymagane przez lokalne władze ds. zdrowia.
17. W przeszłości stwierdzono wirusowe zapalenie wątroby typu B (zdefiniowane jako reaktywny antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg]) lub aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (zdefiniowane jako wykrycie RNA HCV > 25 jednostek międzynarodowych/ml). Uwaga: nie są wymagane żadne testy na zapalenie wątroby typu B i zapalenie wątroby typu C, chyba że jest to wymagane przez lokalne władze ds. zdrowia.
18. Ma znany dodatkowy aktywny nowotwór złośliwy, który może zakłócać ocenę odpowiedzi lub tolerancji na badaną interwencję.
19. Ma historię lub aktualne dowody na jakikolwiek stan, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zafałszować wyniki badania, zakłócać udział pacjentów przez cały czas trwania badania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie pacjenta w opinii prowadzącego badanie.
20. Niezdolność do uczestniczenia lub przestrzegania harmonogramu leczenia lub obserwacji.