Ph2 studie kombinace savolitinibu a durvalumabu (MEDI4736) u pokročilého MET amplifikovaných karcinomů žaludku (VIKTORY-2)

Kritéria pro zařazení:

1. Poskytnutí plně informovaného souhlasu před jakýmikoli postupy specifickými pro studii.
2. Pacienti musí být ve věku ≥ 19 let
3. Tělesná hmotnost >30 kg
4. Amplifikace MET místní NGS (Výsledek NGS implementační agentury je definován jako kopie číslo 4 nebo vyšší, což je standard pro amplifikaci)
5. Pacienti s karcinomem žaludku (GC), kteří jsou v progresivních stadiích a progredovali během nebo po 1. nebo 2. chemoterapeutické léčbě, bez ohledu na to, zda jsou IO bezkontaktní (naivní) nebo IO
6. Musí existovat alespoň jedna měřitelná léze podle modifikovaných kritérií RECIST 1.1.
7. Pacienti jsou ochotni a schopni dodržovat protokol po dobu trvání studie, včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření.
8. ECOG výkonnostní stav 0-1 bez zhoršení mezi screeningem a první dávkou studijní léčby
9. Pacienti musí mít očekávanou délku života ≥ 3 měsíce od navrhovaného data první dávky.
10. Pacienti museli mít 2 týdny vymývací období pro jakoukoli předchozí terapii před zahájením studovaného léku. Mezi ukončením předchozí léčby a první dávkou hodnoceného léku musí být dodrženy následující intervaly: ≥ 4 týdny pro radioterapii (pacienti, kteří dostávají paliativní záření pro necílové léze, nemusí mít 4týdenní vymývací období a mohou být zařazeni, pokud alespoň > =7 dní); pacienti mohou dostávat stabilní dávku bisfosfonátů nebo denusomabu, pokud byly zahájeny alespoň 4 týdny před léčbou; ≥ 4 týdny u velkého chirurgického zákroku; ≥ 7 dní u menších chirurgických zákroků; ≥ 14 dní (nebo 5 poločasů podle toho, kdo je nejdelší) pro jakýkoli hodnocený přípravek.

11. Pacienti musí mít přijatelné funkce kostní dřeně, jater a ledvin měřené během 28 dnů před podáním studijní léčby, jak je definováno níže:

    • Hemoglobin ≥9,0 g/dl (do 2 týdnů od registrace povolena transfuze)
    • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
    • Počet krevních destiček ≥100 x 109/l (do 2 týdnů od registrace povolena transfuze)
    • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN)
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institucionální horní hranice normálu, pokud nejsou přítomny jaterní metastázy, v takovém případě musí být ≤ 5 x ULN
    • Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ústavní ULN
    • Rychlost glomerulární filtrace < 45 ml/min podle standardní metodiky ve vyšetřovacím centru
12. Pacientky musí během klinických studií a tři měsíce po trvalém vysazení léku používat vysoce účinnou antikoncepci a musí existovat důkaz, že nekojí, že jsou negativní v těhotenských testech nebo že splňují jedno z následujících kritérií ve screeningu:
13. Mužské testované subjekty s pravděpodobnou partnerkou by měly být požádány, aby během klinického hodnocení a šest měsíců po trvalém ukončení podávání testovaného léku používali blokovanou antikoncepci. Testované osoby by se měly vyhýbat dárcovství spermatu od začátku testovací léčby do 6. měsíce po trvalém vysazení.
14. volitelně biopsie během screeningového okna před podáním dávky a při progresi (volitelně bude čerstvě zmrazená, pokud je to klinicky proveditelné)

Kritéria vyloučení:

1. Velký chirurgický výkon (jak je definován zkoušejícím) během 28 dnů před první dávkou IP. Poznámka: Lokální operace izolovaných lézí pro paliativní záměr je přijatelná.
2. Jakákoli předchozí léčba inhibitory MET (předchozí expozice anti-PD1/PDL1 povolena)<<pokud studie umožňuje předchozí anti PD-1, PD-L1 a CTLA-4>> Pacienti, kteří dříve dostávali anti-PD-1, anti- PD-L1 nebo anti CTLA-4:
3. Jakýkoli gastrointestinální stav, který by znemožňoval adekvátní absorpci savolitinibu, včetně, ale bez omezení na neschopnost polykat perorální léky, refrakterní nauzea a zvracení, chronická gastrointestinální onemocnění nebo předchozí významná resekce střev, střevní obstrukce nebo krvácení do horní části GI stupně 3 nebo 4 podle CTCAE během 4 týdnů před zápisem.
4. Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně IBD[např. Chohnova choroba, ulcerózní kolitida nebo divertikulitida], SLE, syndrom sarkoidózy, tuberkulóza, Wegenerův syndrom, myasthenia gravis, Gravesova choroba, revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida, primární imunodeficience v anamnéze.
5. Je známo, že byl pozitivně testován na virus lidské imunodeficience (HIV) (pozitivní protilátky HIV 1/2) nebo aktivní infekci tuberkulózy (klinické hodnocení, které může zahrnovat klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a rentgenové nálezy nebo testování na tuberkulózu v souladu s místní praxí).
6. Aktivní hepatitida B (pozitivní povrchový antigen HBV [HBsAg]) nebo aktivní hepatitida C.
7. Neléčené metastatické onemocnění centrálního nervového systému (CNS), leptomeningeální onemocnění nebo komprese míchy. Poznámka: Subjekty dříve léčené pro metastázy do CNS, které jsou asymptomatické, rentgenově a neurologicky stabilní po dobu alespoň 4 týdnů a nepotřebují kortikosteroidy (v žádné dávce) pro symptomatickou léčbu po dobu alespoň 4 týdnů před první dávkou léčby, nejsou vyloučeny.
8. Pacienti s druhým primárním zhoubným nádorem, s výjimkou: adekvátně léčeného nemelanomového zhoubného nádoru kůže, kurativně léčeného in situ zhoubného nádoru děložního čípku nebo jiných solidních nádorů kurativních léčby bez známek onemocnění po dobu ≤ 3 let.
9. Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 4 týdnů před první dávkou durvalumabu, s výjimkou intranazálních, topických a inhalačních kortikosteroidů; systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách nepřekračujících dávku > 10 mg prednisonu/den nebo ekvivalent)
10. Pacient dostal jakoukoli živou oslabenou vakcinaci do 30 dnů před vstupem do studie nebo do 30 dnů po obdržení studijní terapie.
11. Pacienti, kteří v současné době užívají (nebo nemohou přestat užívat alespoň 2 týdny) před podáním první dávky savolitinibu, léky známé jako silné inhibitory CYP1A2 nebo silné induktory CYP3A4 s úzkým terapeutickým rozsahem

12. Pacient s některým z následujících srdečních kritérií:

    -Průměrný interval QT korigovaný na srdeční frekvenci (QTc) ≥ 470 ms vypočtený ze 3 elektrogramů (EKG) pomocí Fridereciaovy korekce. atd

13. Do 6 měsíců od léčby Jakékoli známky těžkého nebo nekontrolovaného systémového onemocnění, včetně aktivní infekce (vyžadující antibiotika, antimykotika nebo antivirotika), diabetes typu I a II, nekontrolované záchvaty, krvácivé diatézy, těžká CHOPN, těžká Parkinsonova choroba.

14. Jakákoli nevyřešená toxicita stupně NCI CTCAE ≥2 z předchozí protinádorové léčby s výjimkou alopecie, vitiliga, velkého chirurgického výkonu (jak je definován zkoušejícím) během 28 dnů před první dávkou IP. Poznámka: Lokální operace izolovaných lézí pro paliativní záměr je přijatelná.

    Pro nevyřešenou toxicitu,

15. Nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, intersticiální plicní onemocnění, závažné chronické gastrointestinální stavy spojené s průjmem nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by mohly omezit dodržování požadavků studie, podstatně zvýšit riziko vzniku AE nebo ohrozit schopnost pacienta dát písemný informovaný souhlas
16. Mužské nebo ženské pacienty, kteří jsou obeznámeni s těhotenstvím a antikoncepcí a nemají v úmyslu používat antikoncepci.
17. Známá alergie nebo přecitlivělost na kterékoli ze studovaných léčiv nebo na kteroukoli pomocnou látku studovaného léčiva.
18. Alogenní transplantace orgánů v anamnéze.
19. Minulá anamnéza PD-L1 nebo epileptického onemocnění plic (ILD) nebo známky klinicky aktivního epileptického onemocnění plic