Étude Ph2 de l'association savolitinib et durvalumab (MEDI4736) dans le cancer gastrique amplifié par MET avancé (VIKTORY-2)

Critère d'intégration:

1. Fourniture d'un consentement pleinement éclairé avant toute procédure spécifique à l'étude.
2. Les patients doivent avoir ≥ 19 ans
3. Poids corporel > 30 kg
4. Amplification MET par NGS local (le résultat NGS de l'agence de mise en œuvre est défini comme la copie numéro 4 ou supérieure, qui est la norme pour l'amplification)
5. Patients atteints d'un cancer gastrique (GC) qui sont en phase évolutive et qui ont progressé pendant ou après le 1er ou le 2e traitement de chimiothérapie, qu'ils soient IO sans contact (naïfs) ou IO
6. Il doit y avoir au moins une lésion mesurable selon les critères RECIST 1.1 modifiés.
7. Les patients sont disposés et capables de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement et les visites et examens programmés.
8. Statut de performance ECOG 0-1 sans détérioration entre le dépistage et la première dose du traitement à l'étude
9. Les patients doivent avoir une espérance de vie ≥ 3 mois à compter de la date proposée pour la première dose.
10. Les patients doivent avoir eu une période de sevrage de 2 semaines pour tout traitement antérieur avant le début du médicament à l'étude. Les intervalles suivants entre la fin du traitement précédent et la première dose du médicament à l'étude doivent être respectés : ≥ 4 semaines pour la radiothérapie (les patients qui reçoivent une radiothérapie palliative pour des lésions non ciblées n'ont pas besoin d'avoir une période de sevrage de 4 semaines et peuvent être inscrits si au moins > =7 jours); les patients peuvent recevoir une dose stable de bisphosphonates ou de denusomab à condition que ceux-ci aient été débutés au moins 4 semaines avant le traitement ; ≥ 4 semaines pour une chirurgie majeure ; ≥ 7 jours pour les interventions chirurgicales mineures ; ≥ 14 jours (ou 5 demi-vies selon la durée la plus longue) pour tout produit expérimental.

11. Les patients doivent avoir une fonction médullaire, hépatique et rénale acceptable mesurée dans les 28 jours précédant l'administration du traitement à l'étude, tel que défini ci-dessous :

    • Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL (transfusion autorisée dans les 2 semaines suivant l'enregistrement)
    • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
    • Numération plaquettaire ≥ 100 x 109/L (transfusion autorisée dans les 2 semaines suivant l'enregistrement)
    • Bilirubine totale ≤ 1,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN)
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale sauf si des métastases hépatiques sont présentes, auquel cas elle doit être ≤ 5x LSN
    • Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN institutionnelle
    • Débit de filtration glomérulaire < 45 mL/min tel qu'évalué par la méthodologie standard du centre d'investigation
12. Les patientes doivent utiliser une contraception hautement efficace pendant les essais cliniques et pendant trois mois après l'arrêt définitif de l'administration du médicament, et il doit y avoir des preuves qu'elles n'allaitent pas, qu'elles sont négatives aux tests de grossesse ou qu'elles répondent à l'un des critères suivants en dépistage :
13. Les sujets de test masculins avec une épouse probable doivent être invités à utiliser une contraception bloquée pendant l'essai clinique et pendant six mois après l'arrêt définitif de l'administration du médicament à l'essai. Les sujets testés doivent éviter le don de sperme depuis le début du traitement test jusqu'au 6ème mois après l'arrêt définitif.
14. éventuellement une biopsie pendant la fenêtre de dépistage avant le dosage et à la progression (fraîchement congelé sera facultativement si cliniquement faisable)

Critère d'exclusion:

1. Intervention chirurgicale majeure (telle que définie par l'investigateur) dans les 28 jours précédant la première dose d'IP. Remarque : La chirurgie locale de lésions isolées à visée palliative est acceptable.
2. Tout traitement antérieur avec des inhibiteurs de MET (exposition préalable aux anti-PD1/PDL1 autorisée)<<si l'étude permet des anti PD-1, PD-L1 et CTLA-4 antérieurs>> Patients ayant reçu des anti-PD-1, anti- PD-L1 ou anti CTLA-4 :
3. Toute affection gastro-intestinale qui empêcherait une absorption adéquate du savolitinib, y compris, mais sans s'y limiter, l'incapacité d'avaler des médicaments oraux, des nausées et des vomissements réfractaires, des maladies gastro-intestinales chroniques ou une résection intestinale importante antérieure, une occlusion intestinale ou un saignement gastro-intestinal supérieur de grade 3 ou 4 selon CTCAE dans les 4 semaines avant l'inscription.
4. Troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou antérieurs documentés (y compris les MICI [par ex. maladie de Chohn, rectocolite hémorragique ou diverticulite], LED, syndrome de sarcoïdose, tuberculose, syndrome de Wegener, myasthénie grave, maladie de Basedow, polyarthrite rhumatoïde, hypophysite, uvéite, antécédents d'immunodéficience primaire.
5. Connu pour avoir été testé positif au virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (anticorps VIH 1/2 positifs) ou à une infection tuberculeuse active (évaluation clinique pouvant inclure des antécédents cliniques, un examen physique et des résultats radiographiques, ou un test de dépistage de la tuberculose conformément à la pratique locale).
6. Hépatite B active (antigène de surface du VHB [HBsAg] positif) ou hépatite C active.
7. Maladie métastatique du système nerveux central (SNC) non traitée, maladie leptoméningée ou compression du cordon. Remarque : les sujets précédemment traités pour des métastases du SNC qui sont asymptomatiques, radiographiquement et neurologiquement stables pendant au moins 4 semaines et qui ne nécessitent pas de corticostéroïdes (de toute dose) pour la prise en charge symptomatique pendant au moins 4 semaines avant la première dose de traitement ne sont pas exclus.
8. Patients atteints d'un deuxième cancer primitif, sauf : cancer de la peau autre que le mélanome traité de manière adéquate, cancer in situ du col de l'utérus traité de manière curative ou autres tumeurs solides traitées de manière curative sans signe de maladie pendant ≤ 3 ans.
9. Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 4 semaines précédant la première dose de durvalumab, à l'exception des corticostéroïdes intranasaux, topiques et inhalés ; corticoïdes systémiques à des doses physiologiques ne devant pas dépasser une dose > 10 mg de prednisone/jour ou équivalent)
10. Le patient a reçu un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant l'entrée dans l'étude ou dans les 30 jours suivant la réception du traitement à l'étude.
11. Patients recevant actuellement (ou incapables d'arrêter l'utilisation au moins 2 semaines) avant de recevoir la première dose de savolitinib, des médicaments connus pour être de puissants inhibiteurs du CYP1A2 ou des inducteurs puissants du CYP3A4 avec une marge thérapeutique étroite

12. Patient présentant l'un des critères cardiaques suivants :

    - Intervalle QT moyen corrigé pour la fréquence cardiaque (QTc) ≥ 470 ms calculé à partir de 3 électrogrammes (ECG) en utilisant la correction de Friderecia. etc

13. Dans les 6 mois suivant le traitement Tout signe de maladie systémique grave ou non contrôlée, y compris une infection active (nécessitant des antibiotiques, des antifongiques ou des antiviraux), un diabète de type I et II, des convulsions non contrôlées, des diathèses hémorragiques, une BPCO grave, une maladie de Parkinson grave.

14. Toute toxicité non résolue NCI CTCAE Grade ≥ 2 d'un traitement anticancéreux antérieur à l'exception de l'alopécie, du vitiligo, d'une intervention chirurgicale majeure (telle que définie par l'investigateur) dans les 28 jours précédant la première dose d'IP. Remarque : La chirurgie locale de lésions isolées à visée palliative est acceptable.

    Pour une toxicité non résolue,

15. Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, infection en cours ou active, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, hypertension non contrôlée, angor instable, arythmie cardiaque, maladie pulmonaire interstitielle, affections gastro-intestinales chroniques graves associées à la diarrhée ou maladie psychiatrique/situations sociales qui limiter la conformité aux exigences de l'étude, augmenter considérablement le risque de subir des EI ou compromettre la capacité du patient à donner un consentement éclairé écrit
16. Patients masculins ou féminins familiarisés avec la grossesse et la contraception et n'ayant aucune intention de contraception.
17. Allergie ou hypersensibilité connue à l'un des médicaments à l'étude ou à l'un des excipients du médicament à l'étude.
18. Histoire de la transplantation allogénique d'organes.
19. Antécédents de PD-L1 ou de maladie pulmonaire épileptique (MPI) ou preuve de maladie pulmonaire épileptique cliniquement active