Ph2-studie van Savolitinib en Durvalumab (MEDI4736) Combinatie bij geavanceerde MET-versterkte maagkanker (VIKTORY-2)

Inclusiecriteria:

1. Verstrekken van volledig geïnformeerde toestemming voorafgaand aan studiespecifieke procedures.
2. Patiënten moeten ≥ 19 jaar oud zijn
3. Lichaamsgewicht >30 kg
4. MET-versterking door lokale NGS (Het NGS-resultaat van de uitvoerende instantie wordt gedefinieerd als kopie nummer 4 of hoger, wat de standaard is voor versterking)
5. Patiënten met maagkanker (GC) die zich in progressieve stadia bevinden en die progressief zijn geworden tijdens of na de 1e of 2e chemotherapiebehandeling, ongeacht of ze IO contactloos (naïef) of IO zijn
6. Er moet ten minste één meetbare laesie zijn volgens de gewijzigde RECIST 1.1-criteria.
7. Patiënten zijn bereid en in staat om zich aan het protocol te houden voor de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van een behandeling en geplande bezoeken en onderzoeken.
8. ECOG-prestatiestatus 0-1 zonder verslechtering tussen screening en de eerste dosis studiebehandeling
9. Patiënten moeten een levensverwachting hebben van ≥ 3 maanden vanaf de voorgestelde datum van de eerste dosis.
10. Patiënten moeten een wash-outperiode van 2 weken hebben gehad voor elke eerdere therapie voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel. De volgende intervallen tussen het einde van de voorafgaande behandeling en de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel moeten in acht worden genomen: ≥ 4 weken voor radiotherapie (patiënten die palliatieve straling krijgen voor niet-doellaesies hoeven geen wash-outperiode van 4 weken te hebben en kunnen worden ingeschreven als ten minste > =7 dagen); patiënten kunnen een stabiele dosis bisfosfonaten of denusomab krijgen, mits hiermee ten minste 4 weken vóór de behandeling is begonnen; ≥ 4 weken voor een grote operatie; ≥ 7 dagen voor kleine chirurgische ingrepen; ≥ 14 dagen (of 5 halfwaardetijden wie het langst is) voor elk onderzoeksproduct.

11. Patiënten moeten een acceptabele beenmerg-, lever- en nierfunctie hebben, gemeten binnen 28 dagen voorafgaand aan toediening van de onderzoeksbehandeling, zoals hieronder gedefinieerd:

    • Hemoglobine ≥9,0 g/dL (binnen 2 weken na aanmelding transfusie toegestaan)
    • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
    • Trombocytengetal ≥100 x 109/L (binnen 2 weken na aanmelding transfusie toegestaan)
    • Totaal bilirubine ≤ 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN)
    • AST (SGOT)/ALAT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionele bovengrens van normaal tenzij levermetastasen aanwezig zijn, in welk geval het ≤ 5x ULN moet zijn
    • Serumcreatinine ≤1,5 ​​x institutionele ULN
    • Glomerulaire filtratiesnelheid < 45 ml/min zoals beoordeeld met standaardmethodologie in het onderzoekscentrum
12. Vrouwelijke patiënten moeten zeer effectieve anticonceptie gebruiken tijdens klinische onderzoeken en gedurende drie maanden na definitieve stopzetting van de toediening van het geneesmiddel, en er moet bewijs zijn dat ze geen borstvoeding geven, dat ze negatief zijn in zwangerschapstesten of dat ze aan een van de volgende criteria voldoen bij screening:
13. Mannelijke proefpersonen met een waarschijnlijke vrouwelijke partner moeten worden gevraagd om geblokkeerde anticonceptie te gebruiken tijdens de klinische proef en gedurende zes maanden na definitieve stopzetting van de toediening van het testgeneesmiddel. De proefpersonen dienen vanaf het begin van de testbehandeling tot de 6e maand na definitieve stopzetting spermadonatie te vermijden.
14. optioneel biopsie tijdens het screeningvenster voorafgaand aan dosering en bij progressie (vers ingevroren is optioneel indien klinisch haalbaar)

Uitsluitingscriteria:

1. Grote chirurgische ingreep (zoals gedefinieerd door de onderzoeker) binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis IP. Opmerking: Lokale chirurgie van geïsoleerde laesies met een palliatieve intentie is acceptabel.
2. Elke eerdere behandeling met MET-remmers (voorafgaande blootstelling aan anti-PD1/PDL1 toegestaan)<<als de studie eerdere anti-PD-1, PD-L1 en CTLA-4 toestaat>> Patiënten die eerder anti-PD-1, anti PD-L1 of anti-CTLA-4:
3. Elke gastro-intestinale aandoening die een adequate absorptie van savolitinib verhindert, inclusief maar niet beperkt tot het niet kunnen slikken van orale medicatie, ongevoelige misselijkheid en braken, chronische gastro-intestinale aandoeningen of eerdere significante darmresectie, darmobstructie of CTCAE graad 3 of graad 4 gastro-intestinale bloeding binnen 4 weken voor de inschrijving.
4. Actieve of eerder gedocumenteerde auto-immuun- of inflammatoire aandoeningen (waaronder IBD [bijv. ziekte van Chohn, colitis ulcerosa of diverticulitis], SLE, sarcoïdosesyndroom, tuberculose, syndroom van Wegener, myasthenia gravis, ziekte van Graves, reumatoïde artritis, hypofysitis, uveïtis, voorgeschiedenis van primaire immunodeficiëntie.
5. Bekend als positief getest op humaan immunodeficiëntievirus (HIV) (positieve HIV 1/2-antilichamen) of actieve tuberculose-infectie (klinische evaluatie die klinische geschiedenis, lichamelijk onderzoek en radiografische bevindingen of tuberculosetesten kan omvatten in overeenstemming met de lokale praktijk).
6. Actieve hepatitis B (HBV-oppervlakteantigeen [HBsAg] positief) of actieve hepatitis C.
7. Onbehandelde gemetastaseerde ziekte van het centrale zenuwstelsel (CZS), leptomeningeale ziekte of compressie van het koord. Opmerking: Proefpersonen die eerder zijn behandeld voor CZS-metastasen die gedurende ten minste 4 weken asymptomatisch, radiografisch en neurologisch stabiel zijn en die gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de eerste behandelingsdosis geen corticosteroïden (van welke dosis dan ook) nodig hebben voor symptomatische behandeling, worden niet uitgesloten.
8. Patiënten met tweede primaire kanker, behalve: adequaat behandelde niet-melanome huidkanker, curatief behandelde in-situ kanker van de cervix, of andere solide tumoren curatief behandeld zonder bewijs van ziekte gedurende ≤3 jaar.
9. Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressiva binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis durvalumab, met uitzondering van intranasale, topische en inhalatiecorticosteroïden; systemische corticosteroïden in fysiologische doses die een dosis van > 10 mg prednison/dag of equivalent niet overschrijden)
10. Patiënt ontving een levende verzwakte vaccinatie binnen 30 dagen voorafgaand aan deelname aan de studie of binnen 30 dagen na ontvangst van studietherapie.
11. Patiënten die momenteel (of niet in staat zijn om het gebruik te stoppen ten minste 2 weken) voorafgaand aan de toediening van de eerste dosis savolitinib, geneesmiddelen krijgen waarvan bekend is dat ze krachtige CYP1A2-remmers zijn of sterke inductoren van CYP3A4 met een smal therapeutisch bereik

12. Patiënt met een van de volgende cardiale criteria:

    -Gemiddeld QT-interval gecorrigeerd voor hartslag (QTc) ≥ 470 ms berekend op basis van 3 elektrogrammen (ECG's) met behulp van Friderecia's correctie. enz

13. Binnen 6 maanden na behandeling Elk bewijs van ernstige of ongecontroleerde systemische ziekte, inclusief actieve infectie (waarvoor antibiotica, antischimmelmiddelen of antivirale middelen nodig zijn), diabetes type I en II, ongecontroleerde toevallen, bloedingsdiathese, ernstige COPD, ernstige ziekte van Parkinson.

14. Elke onopgeloste toxiciteit NCI CTCAE Graad ≥2 van eerdere antikankertherapie met uitzondering van alopecia, vitiligo, Grote chirurgische ingreep (zoals gedefinieerd door de onderzoeker) binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis IP. Opmerking: Lokale chirurgie van geïsoleerde laesies met een palliatieve intentie is acceptabel.

    Voor een onopgeloste toxiciteit,

15. Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, ongecontroleerde hypertensie, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, interstitiële longziekte, ernstige chronische gastro-intestinale aandoeningen geassocieerd met diarree, of psychiatrische ziekte/sociale situaties die zouden kunnen de naleving van de studievereisten beperken, het risico op bijwerkingen substantieel verhogen of het vermogen van de patiënt om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven in gevaar brengen
16. Mannelijke of vrouwelijke patiënten die bekend zijn met zwangerschap en anticonceptie en niet van plan zijn anticonceptie te gebruiken.
17. Bekende allergie of overgevoeligheid voor een van de onderzoeksgeneesmiddelen of een van de hulpstoffen van het onderzoeksgeneesmiddel.
18. Geschiedenis van allogene orgaantransplantatie.
19. Voorgeschiedenis van PD-L1 of epileptische longziekte (ILD) of bewijs van klinisch actieve epileptische longziekte