Исследование Ph2 комбинации саволитиниба и дурвалумаба (MEDI4736) при прогрессирующем раке желудка с амплифицированной МЕТ (VIKTORY-2)

Критерии включения:

1. Предоставление полностью информированного согласия до проведения каких-либо конкретных процедур исследования.
2. Пациенты должны быть ≥ 19 лет
3. Масса тела >30 кг
4. Усиление MET местным NGS (результат NGS агентства по внедрению определяется как номер копии 4 или выше, что является стандартом для усиления)
5. Пациенты с раком желудка (РЖ), которые находятся в прогрессирующей стадии и прогрессировали во время или после 1-го или 2-го химиотерапевтического лечения, независимо от того, являются ли они бесконтактными (наивными) IO или IO
6. Должно быть по крайней мере одно измеримое поражение в соответствии с модифицированными критериями RECIST 1.1.
7. Пациенты желают и могут соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения, плановые визиты и обследования.
8. Состояние работоспособности по шкале ECOG 0–1 без ухудшения состояния между скринингом и приемом первой дозы исследуемого препарата.
9. Пациенты должны иметь ожидаемую продолжительность жизни ≥ 3 месяцев с предполагаемой даты первой дозы.
10. У пациентов должен быть период вымывания продолжительностью 2 недели после любой предшествующей терапии до начала приема исследуемого препарата. Необходимо соблюдать следующие интервалы между окончанием предшествующего лечения и первой дозой исследуемого препарата: ≥ 4 недель для лучевой терапии (пациенты, получающие паллиативное облучение по поводу нецелевых поражений, не нуждаются в 4-недельном периоде вымывания и могут быть зачислены, если по крайней мере > =7 дней); пациенты могут получать стабильную дозу бисфосфонатов или денусомаба, если они были начаты по крайней мере за 4 недели до лечения; ≥ 4 недель для крупной операции; ≥ 7 дней для малых хирургических вмешательств; ≥ 14 дней (или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, какой из этих периодов окажется самым продолжительным) для любого исследуемого продукта.

11. У пациентов должны быть приемлемые показатели функции костного мозга, печени и почек, измеренные в течение 28 дней до назначения исследуемого лечения, как определено ниже:

    • Гемоглобин ≥9,0 г/дл (разрешено переливание в течение 2 недель после регистрации)
    • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 x 109/л
    • Количество тромбоцитов ≥100 x 109/л (разрешено переливание крови в течение 2 недель после регистрации)
    • Общий билирубин ≤ 1,5 x установленный верхний предел нормы (ВГН)
    • АСТ (SGOT)/АЛТ (SGPT) ≤ 2,5 x установленный верхний предел нормы, если нет метастазов в печени, в этом случае он должен быть ≤ 5x ULN
    • Креатинин сыворотки ≤1,5 ​​x ВГН учреждения
    • Скорость клубочковой фильтрации < 45 мл/мин по стандартной методике в исследовательском центре
12. Пациенты женского пола должны использовать высокоэффективные средства контрацепции во время клинических испытаний и в течение трех месяцев после окончательного прекращения приема препарата, и должны быть доказательства того, что они не кормят грудью, что они имеют отрицательные результаты тестов на беременность или что они соответствуют одному из следующих критериев. в скрининге:
13. Субъектов мужского пола с предполагаемой супругой следует попросить использовать блокированные средства контрацепции во время клинического испытания и в течение шести месяцев после окончательного прекращения приема тестируемого препарата. Испытуемые должны избегать донорства спермы с начала тестового лечения до 6-го месяца после окончательного прекращения.
14. необязательно биопсия во время окна скрининга до дозирования и при прогрессировании (необязательно свежезамороженная, если это клинически возможно)

Критерий исключения:

1. Серьезная хирургическая процедура (по определению исследователя) в течение 28 дней до первой дозы внутрибрюшинного введения. Примечание. Местная хирургия изолированных поражений в паллиативных целях допустима.
2. Любое предшествующее лечение ингибиторами МЕТ (разрешено предварительное воздействие анти-PD1/PDL1)<<если исследование позволяет предварительное лечение анти-PD-1, PD-L1 и CTLA-4>> Пациенты, которые ранее получали анти-PD-1, анти- PD-L1 или анти-CTLA-4:
3. Любое желудочно-кишечное заболевание, препятствующее адекватному всасыванию саволитиниба, включая, помимо прочего, неспособность проглатывать пероральные препараты, рефрактерную тошноту и рвоту, хронические желудочно-кишечные заболевания или предшествующую значительную резекцию кишечника, кишечную непроходимость или кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта 3 или 4 степени по CTCAE в течение 4 недель. до зачисления.
4. Активные или ранее задокументированные аутоиммунные или воспалительные заболевания (включая ВЗК [например, болезнь Шона, язвенный колит или дивертикулит], СКВ, синдром саркоидоза, туберкулез, синдром Вегенера, миастения, болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, гипофизит, увеит, первичный иммунодефицит в анамнезе.
5. Известный положительный результат теста на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) (положительные антитела к ВИЧ 1/2) или активную туберкулезную инфекцию (клиническая оценка, которая может включать историю болезни, физикальное обследование и рентгенографические данные, или тестирование на туберкулез в соответствии с местной практикой).
6. Активный гепатит B (положительный на поверхностный антиген HBV [HBsAg]) или активный гепатит C.
7. Нелеченое метастатическое заболевание центральной нервной системы (ЦНС), лептоменингеальное заболевание или компрессия спинного мозга. Примечание. Субъекты, ранее получавшие лечение от метастазов в ЦНС, которые являются бессимптомными, рентгенологически и неврологически стабильными в течение как минимум 4 недель и не требуют кортикостероидов (в любой дозе) для симптоматического лечения в течение как минимум 4 недель до первой дозы лечения, не исключаются.
8. Пациенты со вторым первичным раком, за исключением: адекватно пролеченного немеланомного рака кожи, радикально пролеченного рака шейки матки in situ или других солидных опухолей, прошедших радикальное лечение без признаков заболевания в течение ≤3 лет.
9. Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 4 недель до первой дозы дурвалумаба, за исключением интраназальных, местных и ингаляционных кортикостероидов; системные кортикостероиды в физиологических дозах, не превышающих дозу > 10 мг преднизолона в сутки или эквивалент)
10. Пациент получал любую живую аттенуированную вакцину в течение 30 дней до включения в исследование или в течение 30 дней после получения исследуемой терапии.
11. Пациенты, которые в настоящее время получают (или не могут прекратить прием по крайней мере за 2 недели) до получения первой дозы саволитиниба, препараты, которые, как известно, являются мощными ингибиторами CYP1A2 или сильными индукторами CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном.

12. Пациент с любым из следующих сердечных критериев:

    -Средний интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений (QTc) ≥ 470 мс, рассчитанный по 3 электрограммам (ЭКГ) с использованием поправки Фридереции. так далее

13. В течение 6 месяцев после лечения Любые признаки тяжелого или неконтролируемого системного заболевания, включая активную инфекцию (требующую назначения антибиотиков, противогрибковых или противовирусных препаратов), диабет I и II типа, неконтролируемые судороги, геморрагические диатезы, тяжелую ХОБЛ, тяжелую болезнь Паркинсона.

14. Любая нерешенная токсичность ≥2 степени NCI CTCAE в результате предшествующей противоопухолевой терапии, за исключением алопеции, витилиго, серьезных хирургических вмешательств (по определению исследователя) в течение 28 дней до первой дозы внутрибрюшинного введения. Примечание. Местная хирургия изолированных поражений в паллиативных целях допустима.

    Для нерешенной токсичности,

15. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, неконтролируемую гипертензию, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, интерстициальное заболевание легких, серьезные хронические желудочно-кишечные заболевания, связанные с диареей, или психические заболевания/социальные ситуации, которые могут ограничить соблюдение требований исследования, существенно увеличить риск возникновения НЯ или поставить под угрозу способность пациента дать письменное информированное согласие
16. Пациенты мужского или женского пола, знакомые с беременностью и контрацепцией и не имеющие намерения использовать контрацепцию.
17. Известная аллергия или гиперчувствительность к любому из исследуемых препаратов или любому из вспомогательных веществ исследуемого препарата.
18. История аллогенной трансплантации органов.
19. Наличие в анамнезе PD-L1 или эпилептического заболевания легких (ИЗЛ) или признаки клинически активного эпилептического заболевания легких