Estudo Ph2 da Combinação de Savolitinibe e Durvalumabe (MEDI4736) em Câncer Gástrico Amplificado MET Avançado (VIKTORY-2)

Critério de inclusão:

1. Fornecimento de consentimento totalmente informado antes de quaisquer procedimentos específicos do estudo.
2. Os pacientes devem ter ≥ 19 anos de idade
3. Peso corporal >30 kg
4. Amplificação MET por NGS local (O resultado NGS da agência implementadora é definido como cópia número 4 ou superior, que é o padrão para amplificação)
5. Pacientes com câncer gástrico (GC) que estão em estágios progressivos e progrediram durante ou após o 1º ou 2º tratamento quimioterápico, independentemente de serem IO sem contato (naïve) ou IO
6. Deve haver pelo menos uma lesão mensurável de acordo com os critérios modificados do RECIST 1.1.
7. Os pacientes estão dispostos e aptos a cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e consultas e exames agendados.
8. Status de desempenho ECOG 0-1 sem deterioração entre a triagem e a primeira dose do tratamento do estudo
9. Os pacientes devem ter uma expectativa de vida ≥ 3 meses a partir da data proposta para a primeira dose.
10. Os pacientes devem ter tido um período de washout de 2 semanas para qualquer terapia anterior antes do início do medicamento do estudo. Os seguintes intervalos entre o final do tratamento anterior e a primeira dose do medicamento do estudo devem ser observados: ≥ 4 semanas para radioterapia (pacientes que recebem radiação paliativa para lesões não-alvo não precisam ter um período de washout de 4 semanas e podem ser inscritos se pelo menos > =7 dias); os pacientes podem receber uma dose estável de bisfosfonatos ou denusomabe desde que tenham sido iniciados pelo menos 4 semanas antes do tratamento; ≥ 4 semanas para cirurgia de grande porte; ≥ 7 dias para procedimentos cirúrgicos menores; ≥ 14 dias (ou 5 meias vidas, quem for mais longo) para qualquer produto experimental.

11. Os pacientes devem ter medula óssea, fígado e função renal aceitáveis ​​medidos dentro de 28 dias antes da administração do tratamento do estudo, conforme definido abaixo:

    • Hemoglobina ≥9,0 g/dL (permitido dentro de 2 semanas após o registro da transfusão)
    • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
    • Contagem de plaquetas ≥100 x 109/L (permitida transfusão dentro de 2 semanas após o registro)
    • Bilirrubina total ≤ 1,5 x limite superior institucional do normal (LSN)
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x limite superior institucional do normal, a menos que metástases hepáticas estejam presentes, caso em que deve ser ≤ 5x LSN
    • Creatinina sérica ≤1,5 ​​x LSN institucional
    • Taxa de filtração glomerular < 45 mL/min conforme avaliado pela metodologia padrão no centro de investigação
12. As pacientes do sexo feminino devem estar usando contracepção altamente eficaz durante os ensaios clínicos e por três meses após a descontinuação permanente da administração do medicamento, e devem haver evidências de que não estão amamentando, que são negativas nos testes de gravidez ou que atendem a um dos seguintes critérios na triagem:
13. Sujeitos do teste do sexo masculino com uma provável esposa do sexo feminino devem ser solicitados a usar contracepção bloqueada durante o ensaio clínico e por seis meses após a interrupção permanente da administração do medicamento em teste. Os sujeitos do teste devem evitar a doação de esperma desde o início do tratamento de teste até o 6º mês após a descontinuação permanente.
14. biópsia opcional durante a janela de triagem antes da dosagem e na progressão (congelamento fresco será opcional, se clinicamente viável)

Critério de exclusão:

1. Procedimento cirúrgico importante (conforme definido pelo investigador) dentro de 28 dias antes da primeira dose de IP. Nota: A cirurgia local de lesões isoladas para fins paliativos é aceitável.
2. Qualquer tratamento anterior com inibidores de MET (exposição prévia a anti-PD1/PDL1 permitida) <<se o estudo permitir anti-PD-1, PD-L1 e CTLA-4 anteriores>> Pacientes que receberam anti-PD-1, anti PD-L1 ou anti CTLA-4:
3. Qualquer condição gastrointestinal que impeça a absorção adequada de savolitinibe, incluindo, entre outros, incapacidade de engolir medicação oral, náuseas e vômitos refratários, doenças gastrointestinais crônicas ou ressecção intestinal significativa anterior, obstrução intestinal ou sangramento gastrointestinal superior grau 3 ou grau 4 CTCAE dentro de 4 semanas antes da inscrição.
4. Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados (incluindo DII [p. doença de Chohn, colite ulcerativa ou diverticulite], LES, síndrome de sarcoidose, tuberculose, síndrome de Wegener, miastenia gravis, doença de Graves, artrite reumatoide, hipofisite, uveíte, história de imunodeficiência primária.
5. Conhecido por ter testado positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) (anticorpos HIV 1/2 positivos) ou infecção ativa por tuberculose (avaliação clínica que pode incluir história clínica, exame físico e achados radiográficos ou teste de tuberculose de acordo com a prática local).
6. Hepatite B ativa (antígeno de superfície HBV [HBsAg] positivo) ou hepatite C ativa.
7. Doença metastática do sistema nervoso central (SNC) não tratada, doença leptomeníngea ou compressão medular. Nota: Indivíduos previamente tratados para metástases do SNC que são assintomáticos, radiograficamente e neurologicamente estáveis ​​por pelo menos 4 semanas e não requerem corticosteróides (de qualquer dose) para tratamento sintomático por pelo menos 4 semanas antes da primeira dose de tratamento não são excluídos.
8. Pacientes com segundo câncer primário, exceto: câncer de pele não melanoma adequadamente tratado, câncer in situ do colo do útero tratado curativamente ou outros tumores sólidos tratados curativamente sem evidência de doença por ≤ 3 anos.
9. Uso atual ou anterior de medicação imunossupressora dentro de 4 semanas antes da primeira dose de durvalumabe, com exceção de corticosteroides intranasais, tópicos e inalatórios; corticosteróides sistêmicos em doses fisiológicas que não excedam uma dose > 10 mg de prednisona / dia ou equivalente)
10. O paciente recebeu qualquer vacina viva atenuada dentro de 30 dias antes da entrada no estudo ou dentro de 30 dias após receber a terapia do estudo.
11. Pacientes atualmente recebendo (ou incapazes de interromper o uso pelo menos 2 semanas) antes de receber a primeira dose de savolitinibe, medicamentos conhecidos por serem potentes inibidores de CYP1A2 ou fortes indutores de CYP3A4 com uma faixa terapêutica estreita

12. Paciente com qualquer um dos seguintes critérios cardíacos:

    -Intervalo QT médio corrigido para frequência cardíaca (QTc) ≥ 470 ms calculado a partir de 3 eletrogramas (ECGs) usando a correção de Friderecia. etc

13. Dentro de 6 meses de tratamento Qualquer evidência de doença sistêmica grave ou não controlada, incluindo infecção ativa (requer antibióticos, antifúngicos ou antivirais), diabetes tipo I e II, convulsões não controladas, diáteses hemorrágicas, DPOC grave, doença de Parkinson grave.

14. Qualquer toxicidade não resolvida NCI CTCAE Grau ≥2 de terapia anticancerígena anterior, com exceção de alopecia, vitiligo, procedimento cirúrgico importante (conforme definido pelo investigador) dentro de 28 dias antes da primeira dose de IP. Nota: A cirurgia local de lesões isoladas para fins paliativos é aceitável.

    Para uma toxicidade não resolvida,

15. Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou em curso, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão não controlada, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, doença pulmonar intersticial, condições gastrointestinais crónicas graves associadas a diarreia ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitar a conformidade com os requisitos do estudo, aumentar substancialmente o risco de incorrer em EAs ou comprometer a capacidade do paciente de fornecer consentimento informado por escrito
16. Pacientes do sexo masculino ou feminino que estão familiarizados com gravidez e contracepção e não têm intenção de contracepção.
17. Alergia ou hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos medicamentos do estudo ou a qualquer um dos excipientes do medicamento do estudo.
18. Histórico de transplante alogênico de órgãos.
19. História anterior de PD-L1 ou doença pulmonar epiléptica (DPI) ou evidência de doença pulmonar epiléptica clinicamente ativa