Badanie Ph2 połączenia Savolitinibu i Durwalumabu (MEDI4736) w zaawansowanym raku żołądka z amplifikacją MET (VIKTORY-2)

Kryteria przyjęcia:

1. Zapewnienie w pełni świadomej zgody przed jakimikolwiek procedurami związanymi z badaniem.
2. Pacjenci muszą być w wieku ≥ 19 lat
3. Masa ciała >30 kg
4. Amplifikacja MET przez lokalne NGS (Wynik NGS agencji wdrażającej jest definiowany jako kopia numer 4 lub wyższy, co jest standardem amplifikacji)
5. Pacjenci z rakiem żołądka (GC), którzy są w stadium progresji i u których doszło do progresji podczas lub po 1.
6. Musi istnieć co najmniej jedna mierzalna zmiana zgodnie ze zmodyfikowanymi kryteriami RECIST 1.1.
7. Pacjenci są chętni i zdolni do przestrzegania protokołu przez cały czas trwania badania, w tym podczas leczenia oraz zaplanowanych wizyt i badań.
8. Stan sprawności wg ECOG 0-1 bez pogorszenia między badaniem przesiewowym a pierwszą dawką badanego leku
9. Oczekiwana długość życia pacjentów musi wynosić ≥ 3 miesiące od proponowanej daty podania pierwszej dawki.
10. Przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem pacjenci musieli mieć okres wypłukiwania wynoszący 2 tygodnie w przypadku jakiejkolwiek wcześniejszej terapii. Należy zachować następujące odstępy między zakończeniem wcześniejszego leczenia a pierwszą dawką badanego leku: ≥ 4 tygodnie w przypadku radioterapii (pacjenci, którzy otrzymują radioterapię paliatywną z powodu zmian niedocelowych, nie muszą mieć 4-tygodniowego okresu wymywania i mogą zostać włączeni, jeśli co najmniej > =7 dni); pacjenci mogą otrzymywać stabilną dawkę bisfosfonianów lub denusomabu, o ile zostały one rozpoczęte co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia; ≥ 4 tygodnie w przypadku poważnej operacji; ≥ 7 dni w przypadku drobnych zabiegów chirurgicznych; ≥ 14 dni (lub 5 okresów półtrwania w zależności od tego, kto trwa najdłużej) dla dowolnego badanego produktu.

11. Pacjenci muszą mieć akceptowalną czynność szpiku kostnego, wątroby i nerek mierzoną w ciągu 28 dni przed podaniem badanego leku, zgodnie z poniższą definicją:

    • Hemoglobina ≥9,0 g/dl (w ciągu 2 tygodni od rejestracji dozwolona transfuzja)
    • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
    • Liczba płytek krwi ≥100 x 109/l (w ciągu 2 tygodni od zarejestrowania dopuszczalna transfuzja)
    • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x instytucjonalna górna granica normy (GGN)
    • AspAT (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x górna granica normy w danej placówce, chyba że obecne są przerzuty do wątroby, w którym to przypadku musi być ≤ 5 x GGN
    • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤1,5 ​​x ULN w placówce
    • Współczynnik przesączania kłębuszkowego < 45 ml/min według standardowej metodologii w ośrodku badawczym
12. Pacjentki muszą stosować wysoce skuteczną antykoncepcję podczas badań klinicznych i przez 3 miesiące po całkowitym odstawieniu leku oraz posiadać dowód, że nie karmią piersią, mają negatywny wynik testu ciążowego lub spełniają jedno z poniższych kryteriów w badaniach przesiewowych:
13. Badanych mężczyzn, których prawdopodobna małżonka jest kobietą, należy poprosić o stosowanie zablokowanej antykoncepcji podczas badania klinicznego i przez sześć miesięcy po trwałym zaprzestaniu podawania badanego leku. Osoby badane powinny unikać dawstwa nasienia od rozpoczęcia leczenia testowego do 6 miesiąca po trwałym zaprzestaniu leczenia.
14. opcjonalnie biopsja podczas okna przesiewowego przed podaniem dawki i podczas progresji (świeżo mrożony będzie opcjonalnie, jeśli jest to klinicznie wykonalne)

Kryteria wyłączenia:

1. Poważny zabieg chirurgiczny (zgodnie z definicją Badacza) w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki IP. Uwaga: Dopuszczalna jest miejscowa operacja izolowanych zmian w celach paliatywnych.
2. Każde wcześniejsze leczenie inhibitorami MET (dozwolona wcześniejsza ekspozycja na przeciwciała anty-PD1/PDL1)<<jeśli badanie pozwala na wcześniejsze leczenie anty-PD-1, PD-L1 i CTLA-4>> Pacjenci, którzy otrzymywali wcześniej anty-PD-1, anty-PD-1, PD-L1 lub anty CTLA-4:
3. Każdy stan żołądkowo-jelitowy, który uniemożliwia odpowiednie wchłanianie sawolitynibu, w tym między innymi niezdolność do połykania leków doustnych, oporne na leczenie nudności i wymioty, przewlekłe choroby żołądkowo-jelitowe lub wcześniejsza znaczna resekcja jelita, niedrożność jelit lub krwawienie z górnego odcinka przewodu pokarmowego stopnia 3 lub 4 wg CTCAE w ciągu 4 tygodni przed wpisem.
4. Czynne lub wcześniej udokumentowane choroby autoimmunologiczne lub zapalne (w tym IBD [np. choroba Chohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego lub zapalenie uchyłków], SLE, zespół sarkoidozy, gruźlica, zespół Wegenera, myasthenia gravis, choroba Gravesa-Basedowa, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie przysadki, zapalenie błony naczyniowej oka, pierwotny niedobór odporności w wywiadzie.
5. Wiadomo, że uzyskał pozytywny wynik testu na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) (dodatnie przeciwciała HIV 1/2) lub aktywnego zakażenia gruźlicą (ocena kliniczna, która może obejmować wywiad kliniczny, badanie przedmiotowe i wyniki radiograficzne lub badanie na gruźlicę zgodnie z lokalną praktyką).
6. Aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B (dodatni antygen powierzchniowy HBV [HBsAg]) lub aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu C.
7. Nieleczona choroba przerzutowa ośrodkowego układu nerwowego (OUN), choroba opon mózgowo-rdzeniowych lub ucisk rdzenia kręgowego. Uwaga: Osoby wcześniej leczone z powodu przerzutów do OUN, które są bezobjawowe, stabilne radiologicznie i neurologicznie przez co najmniej 4 tygodnie i nie wymagają kortykosteroidów (w jakiejkolwiek dawce) w leczeniu objawowym przez co najmniej 4 tygodnie przed pierwszą dawką leczenia, nie są wykluczone.
8. Pacjenci z drugim rakiem pierwotnym, z wyjątkiem: odpowiednio leczonego nieczerniakowego raka skóry, leczonego wyleczalnie raka szyjki macicy in situ lub innych guzów litych leczonych wyleczalnie bez objawów choroby przez ≤3 lata.
9. Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki durwalumabu, z wyjątkiem kortykosteroidów donosowych, miejscowych i wziewnych; ogólnoustrojowe kortykosteroidy w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających dawki > 10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej)
10. Pacjent otrzymał jakąkolwiek żywą atenuowaną szczepionkę w ciągu 30 dni przed włączeniem do badania lub w ciągu 30 dni od otrzymania badanej terapii.
11. Pacjenci obecnie otrzymujący (lub niezdolni do zaprzestania stosowania co najmniej 2 tygodnie) przed otrzymaniem pierwszej dawki sawolitynibu leki, o których wiadomo, że są silnymi inhibitorami CYP1A2 lub silnymi induktorami CYP3A4 o wąskim zakresie terapeutycznym

12. Pacjent z którymkolwiek z poniższych kryteriów kardiologicznych:

    - Średni odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca (QTc) ≥ 470 ms obliczony na podstawie 3 elektrogramów (EKG) z zastosowaniem poprawki Friderecia. itp

13. W ciągu 6 miesięcy leczenia Wszelkie objawy ciężkiej lub niekontrolowanej choroby ogólnoustrojowej, w tym aktywne zakażenie (wymagające antybiotyków, leków przeciwgrzybiczych lub przeciwwirusowych), cukrzyca typu I i II, niekontrolowane drgawki, skazy krwotoczne, ciężka POChP, ciężka choroba Parkinsona.

14. Jakakolwiek nierozwiązana toksyczność stopnia ≥2 wg NCI CTCAE z poprzedniej terapii przeciwnowotworowej z wyjątkiem łysienia, bielactwa, Poważny zabieg chirurgiczny (zgodnie z definicją Badacza) w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki IP. Uwaga: Dopuszczalna jest miejscowa operacja izolowanych zmian w celach paliatywnych.

    W przypadku nierozwiązanej toksyczności,

15. Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niekontrolowane nadciśnienie, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca, śródmiąższowa choroba płuc, poważne przewlekłe choroby żołądkowo-jelitowe związane z biegunką lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które mogłyby ograniczać zgodność z wymaganiami dotyczącymi badania, znacznie zwiększać ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych lub upośledzać zdolność pacjenta do wyrażenia świadomej pisemnej zgody
16. Pacjenci płci męskiej lub żeńskiej, którzy są zaznajomieni z ciążą i antykoncepcją i nie zamierzają stosować antykoncepcji.
17. Znana alergia lub nadwrażliwość na którykolwiek z badanych leków lub którąkolwiek substancję pomocniczą badanego leku.
18. Historia allogenicznych przeszczepów narządów.
19. Historia PD-L1 lub padaczkowej choroby płuc (ILD) lub dowody klinicznie czynnej padaczkowej choroby płuc