Ph2-undersøgelse af Savolitinib og Durvalumab (MEDI4736) kombination i Advanced MET Amplified Gastric Cancer (VIKTORY-2)

Inklusionskriterier:

1. Levering af fuldt informeret samtykke forud for undersøgelsesspecifikke procedurer.
2. Patienter skal være ≥ 19 år
3. Kropsvægt >30 kg
4. MET-forstærkning af lokal NGS (NGS-resultatet af implementeringsagenturet er defineret som kopi nummer 4 eller højere, hvilket er standarden for amplifikation)
5. Patienter med gastrisk cancer (GC), som er i progressive stadier og har udviklet sig under eller efter 1. eller 2. kemoterapibehandling, uanset om de er IO kontaktløse (naive) eller IO
6. Der skal være mindst én målbar læsion i henhold til de modificerede RECIST 1.1-kriterier.
7. Patienter er villige og i stand til at overholde protokollen i hele undersøgelsens varighed, herunder under behandling og planlagte besøg og undersøgelser.
8. ECOG præstationsstatus 0-1 uden forringelse mellem screening og den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
9. Patienter skal have en forventet levetid ≥ 3 måneder fra den foreslåede første dosisdato.
10. Patienterne skal have haft en udvaskningsperiode på 2 uger for en hvilken som helst tidligere behandling før starten af ​​studielægemidlet. Følgende intervaller mellem afslutningen af ​​den forudgående behandling og den første dosis af undersøgelseslægemidlet skal overholdes: ≥ 4 uger til strålebehandling (patienter, der modtager palliativ stråling for ikke-mål-læsioner, behøver ikke at have en udvaskningsperiode på 4 uger og kan tilmeldes, hvis mindst > =7 dage); patienter kan modtage en stabil dosis af bisphosphonater eller denusomab, så længe disse blev startet mindst 4 uger før behandling; ≥ 4 uger til større operation; ≥ 7 dage for mindre kirurgiske indgreb; ≥ 14 dage (eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst) for ethvert forsøgsprodukt.

11. Patienterne skal have acceptabel knoglemarvs-, lever- og nyrefunktion målt inden for 28 dage før administration af undersøgelsesbehandling som defineret nedenfor:

    • Hæmoglobin ≥9,0 g/dL (inden for 2 uger efter registrering tilladt transfusion)
    • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
    • Blodpladeantal ≥100 x 109/L (inden for 2 uger efter registrering tilladt transfusion)
    • Total bilirubin ≤ 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN)
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionel øvre normalgrænse, medmindre levermetastaser er til stede, i hvilket tilfælde den skal være ≤ 5x ULN
    • Serumkreatinin ≤1,5 ​​x institutionel ULN
    • Glomerulær filtrationshastighed < 45 ml/min. vurderet ved standardmetodologi på undersøgelsescentret
12. Kvindelige patienter skal bruge højeffektiv prævention under kliniske forsøg og i tre måneder efter permanent seponering af lægemiddeladministration, og der skal være bevis for, at de ikke ammer, at de er negative i graviditetstests, eller at de opfylder et af følgende kriterier i screening:
13. Mandlige forsøgspersoner med en sandsynlig kvindelig ægtefælle bør anmodes om at bruge blokeret prævention under det kliniske forsøg og i seks måneder efter permanent ophør med administration af testlægemidlet. Testpersonerne bør undgå sæddonation fra start af testbehandlingen til 6. måned efter permanent seponering.
14. eventuelt biopsi under screeningsvinduet før dosering og ved progression (frisk frosset vil være valgfrit, hvis det er klinisk muligt)

Ekskluderingskriterier:

1. Større kirurgisk indgreb (som defineret af investigator) inden for 28 dage før den første dosis af IP. Bemærk: Lokal kirurgi af isolerede læsioner i palliativ hensigt er acceptabel.
2. Enhver tidligere behandling med MET-hæmmere (tidligere eksponering for anti-PD1/PDL1 tilladt)<<hvis undersøgelsen tillader tidligere anti-PD-1, PD-L1 og CTLA-4>> Patienter, der tidligere har modtaget anti-PD-1, anti PD-L1 eller anti CTLA-4:
3. Enhver gastrointestinal tilstand, der ville udelukke tilstrækkelig absorption af savolitinib, herunder, men ikke begrænset til, manglende evne til at sluge oral medicin, refraktær kvalme og opkastning, kroniske mave-tarmsygdomme eller tidligere betydelig tarmresektion, intestinal obstruktion eller CTCAE grad 3 eller grad 4 øvre gastrointestinale blødninger inden for 4 uger før tilmeldingen.
4. Aktive eller tidligere dokumenterede autoimmune eller inflammatoriske lidelser (herunder IBD[f.eks. Chohns sygdom, colitis ulcerosa eller divertikulitis], SLE, sarkoidosesyndrom, tuberkulose, Wegeners syndrom, myasthenia gravis, Graves' sygdom, reumatoid arthritis, hypofysitis, uveitis, historie med primær immundefekt.
5. Kendt for at være testet positiv for humant immundefektvirus (HIV) (positive HIV 1/2 antistoffer) eller aktiv tuberkuloseinfektion (klinisk evaluering, der kan omfatte klinisk historie, fysisk undersøgelse og radiografiske fund eller tuberkulosetestning i overensstemmelse med lokal praksis).
6. Aktiv hepatitis B (HBV overfladeantigen [HBsAg] positiv) eller aktiv hepatitis C.
7. Ubehandlet metastatisk sygdom i centralnervesystemet (CNS), leptomeningeal sygdom eller ledningskompression. Bemærk: Individer, der tidligere er behandlet for CNS-metastaser, som er asymptomatiske, radiografisk og neurologisk stabile i mindst 4 uger og ikke kræver kortikosteroider (af enhver dosis) til symptomatisk behandling i mindst 4 uger før den første behandlingsdosis, er ikke udelukket.
8. Patienter med anden primær cancer, undtagen: tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudcancer, kurativt behandlet in-situ cancer i livmoderhalsen eller andre solide tumorer behandlet kurativt uden tegn på sygdom i ≤3 år.
9. Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 4 uger før den første dosis af durvalumab, med undtagelse af intranasale, topiske og inhalerede kortikosteroider; systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, der ikke må overstige en dosis > 10 mg prednison/dag eller tilsvarende)
10. Patienten modtog enhver levende svækket vaccination inden for 30 dage før studiestart eller inden for 30 dage efter modtagelse af studieterapi.
11. Patienter, der i øjeblikket modtager (eller ude af stand til at stoppe med at bruge mindst 2 uger) før de får den første dosis savolitinib, medicin, der vides at være potente hæmmere af CYP1A2 eller stærke inducere af CYP3A4 med et snævert terapeutisk område

12. Patient med et af følgende hjertekriterier:

    -Gennemsnitligt QT-interval korrigeret for hjertefrekvens (QTc) ≥ 470 ms beregnet ud fra 3 elektrogrammer (EKG'er) ved hjælp af Friderecias korrektion. etc

13. Inden for 6 måneders behandling Ethvert tegn på alvorlig eller ukontrolleret systemisk sygdom, herunder aktiv infektion (der kræver antibiotika, svampedræbende eller antivirale midler), diabetes type I og II, ukontrollerede anfald, blødningsdiateser, svær KOL, svær Parkinsons sygdom.

14. Enhver uafklaret toksicitet NCI CTCAE Grade ≥2 fra tidligere anticancerbehandling med undtagelse af alopeci, vitiligo, større kirurgisk procedure (som defineret af investigator) inden for 28 dage før den første dosis af IP. Bemærk: Lokal kirurgi af isolerede læsioner i palliativ hensigt er acceptabel.

    For en uafklaret toksicitet,

15. Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, ukontrolleret hypertension, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, interstitiel lungesygdom, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstande forbundet med diarré eller psykiatrisk sygdom, der ville/social sygdom begrænse overholdelse af undersøgelseskrav, øge risikoen for at pådrage sig AE'er væsentligt eller kompromittere patientens evne til at give skriftligt informeret samtykke
16. Mandlige eller kvindelige patienter, der er fortrolige med graviditet og prævention og ikke har til hensigt at prævention.
17. Kendt allergi eller overfølsomhed over for et hvilket som helst af undersøgelseslægemidlerne eller et hvilket som helst af undersøgelseslægemidlets hjælpestoffer.
18. Historie om allogen organtransplantation.
19. Tidligere historie med PD-L1 eller epileptisk lungesygdom (ILD) eller tegn på klinisk aktiv epileptisk lungesygdom