Estudio Ph2 de la combinación de savotinib y durvalumab (MEDI4736) en cáncer gástrico avanzado amplificado por MET (VIKTORY-2)

Criterios de inclusión:

1. Provisión de consentimiento plenamente informado antes de cualquier procedimiento específico del estudio.
2. Los pacientes deben tener ≥ 19 años de edad
3. Peso corporal >30 kg
4. Amplificación de MET por NGS local (El resultado de NGS de la agencia de implementación se define como el número de copia 4 o superior, que es el estándar para la amplificación)
5. Pacientes con cáncer gástrico (CG) que se encuentran en estadios progresivos y han progresado durante o después del 1.° o 2.° tratamiento de quimioterapia, independientemente de si son IO contactless (naïve) o IO
6. Habrá al menos una lesión medible según los criterios RECIST 1.1 modificados.
7. Los pacientes están dispuestos y son capaces de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados.
8. Estado funcional ECOG 0-1 sin deterioro entre la selección y la primera dosis del tratamiento del estudio
9. Los pacientes deben tener una esperanza de vida ≥ 3 meses a partir de la fecha de la primera dosis propuesta.
10. Los pacientes deben haber tenido un período de lavado de 2 semanas para cualquier terapia previa antes del inicio del fármaco del estudio. Deben observarse los siguientes intervalos entre el final del tratamiento previo y la primera dosis del fármaco del estudio: ≥ 4 semanas para radioterapia (los pacientes que reciben radiación paliativa para lesiones no diana no necesitan tener un período de lavado de 4 semanas y pueden inscribirse si al menos > =7 días); los pacientes pueden recibir una dosis estable de bisfosfonatos o denusomab siempre que se hayan iniciado al menos 4 semanas antes del tratamiento; ≥ 4 semanas para cirugía mayor; ≥ 7 días para procedimientos quirúrgicos menores; ≥ 14 días (o 5 vidas medias, lo que sea más largo) para cualquier producto en investigación.

11. Los pacientes deben tener una función renal, hepática y de médula ósea aceptable medida dentro de los 28 días anteriores a la administración del tratamiento del estudio, como se define a continuación:

    • Hemoglobina ≥9,0 g/dl (dentro de las 2 semanas posteriores al registro permitido para transfusión)
    • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/L
    • Recuento de plaquetas ≥100 x 109/L (dentro de las 2 semanas posteriores al registro permitido para transfusión)
    • Bilirrubina total ≤ 1,5 x límite superior normal institucional (LSN)
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x límite superior institucional de la normalidad, a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso debe ser ≤ 5 x ULN
    • Creatinina sérica ≤1,5 ​​x LSN institucional
    • Tasa de filtración glomerular < 45 ml/min evaluada mediante metodología estándar en el centro de investigación
12. Las pacientes deben estar usando métodos anticonceptivos altamente efectivos durante los ensayos clínicos y durante los tres meses posteriores a la interrupción permanente de la administración del fármaco, y debe haber evidencia de que no están amamantando, que tienen un resultado negativo en las pruebas de embarazo o que cumplen uno de los siguientes criterios en la proyección:
13. Se debe pedir a los sujetos masculinos de la prueba con una posible esposa que usen anticonceptivos bloqueados durante el ensayo clínico y durante los seis meses posteriores a la interrupción permanente de la administración del fármaco de prueba. Los sujetos de prueba deben evitar la donación de esperma desde el inicio del tratamiento de prueba hasta el sexto mes después de la interrupción permanente.
14. opcionalmente, biopsia durante la ventana de detección antes de la dosificación y en la progresión (fresco congelado será opcionalmente si es clínicamente factible)

Criterio de exclusión:

1. Procedimiento quirúrgico mayor (según lo definido por el investigador) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de IP. Nota: La cirugía local de lesiones aisladas con intención paliativa es aceptable.
2. Cualquier tratamiento previo con inhibidores de MET (se permite la exposición previa a anti-PD1/PDL1)<<si el estudio permite anti-PD-1, PD-L1 y CTLA-4 previos>> Pacientes que han recibido anti-PD-1, anti PD-L1 o anti CTLA-4:
3. Cualquier afección gastrointestinal que impida la absorción adecuada de savolitinib, incluidos, entre otros, incapacidad para tragar medicamentos orales, náuseas y vómitos resistentes al tratamiento, enfermedades gastrointestinales crónicas o resección intestinal significativa previa, obstrucción intestinal o hemorragia digestiva alta de grado 3 o grado 4 según CTCAE en un plazo de 4 semanas antes de la inscripción.
4. Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados (incluida la EII [p. enfermedad de Chohn, colitis ulcerosa o diverticulitis], LES, síndrome de sarcoidosis, tuberculosis, síndrome de Wegener, miastenia grave, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, antecedentes de inmunodeficiencia primaria.
5. Se sabe que dio positivo para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos VIH 1/2 positivos) o infección tuberculosa activa (evaluación clínica que puede incluir historia clínica, examen físico y hallazgos radiográficos, o prueba de tuberculosis de acuerdo con la práctica local).
6. Hepatitis B activa (antígeno de superficie del VHB [HBsAg] positivo) o hepatitis C activa.
7. Enfermedad metastásica del sistema nervioso central (SNC), enfermedad leptomeníngea o compresión del cordón umbilical no tratada. Nota: No se excluyen los sujetos previamente tratados por metástasis del SNC que son asintomáticos, radiográfica y neurológicamente estables durante al menos 4 semanas y que no requieren corticosteroides (de ninguna dosis) para el control sintomático durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis de tratamiento.
8. Pacientes con un segundo cáncer primario, excepto: cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente, cáncer de cuello uterino in situ tratado curativamente u otros tumores sólidos tratados curativamente sin evidencia de enfermedad durante ≤3 años.
9. Uso actual o anterior de medicamentos inmunosupresores dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis de durvalumab, con la excepción de los corticosteroides intranasales, tópicos e inhalados; corticosteroides sistémicos a dosis fisiológicas que no excedan una dosis > 10 mg de prednisona/día o equivalente)
10. El paciente recibió cualquier vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores al ingreso al estudio o dentro de los 30 días posteriores a la recepción de la terapia del estudio.
11. Pacientes que actualmente reciben (o no pueden dejar de usar al menos 2 semanas) antes de recibir la primera dosis de savolitinib, medicamentos que se sabe que son inhibidores potentes de CYP1A2 o inductores fuertes de CYP3A4 con un rango terapéutico estrecho

12. Paciente con alguno de los siguientes criterios cardíacos:

    -Intervalo QT medio corregido para frecuencia cardíaca (QTc) ≥ 470 ms calculado a partir de 3 electrogramas (ECG) utilizando la corrección de Friderecia. etc.

13. Dentro de los 6 meses de tratamiento Cualquier evidencia de enfermedad sistémica grave o no controlada, incluida infección activa (que requiere antibióticos, antifúngicos o antivirales), diabetes tipo I y II, convulsiones no controladas, diátesis hemorrágica, EPOC grave, enfermedad de Parkinson grave.

14. Cualquier toxicidad no resuelta NCI CTCAE Grado ≥2 de terapia anticancerígena previa con la excepción de alopecia, vitíligo, Procedimiento quirúrgico mayor (según lo definido por el investigador) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de IP. Nota: La cirugía local de lesiones aisladas con intención paliativa es aceptable.

    Para una toxicidad no resuelta,

15. Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, enfermedad pulmonar intersticial, afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitar el cumplimiento del requisito del estudio, aumentar sustancialmente el riesgo de incurrir en EA o comprometer la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado por escrito
16. Pacientes masculinos o femeninos que están familiarizados con el embarazo y la anticoncepción y no tienen intención de anticoncepción.
17. Alergia conocida o hipersensibilidad a cualquiera de los fármacos del estudio o cualquiera de los excipientes del fármaco del estudio.
18. Historia del trasplante alogénico de órganos.
19. Antecedentes de PD-L1 o enfermedad pulmonar epiléptica (EPI) o evidencia de enfermedad pulmonar epiléptica clínicamente activa