Ph2-Studie zur Kombination von Savolitinib und Durvalumab (MEDI4736) bei fortgeschrittenem MET-amplifiziertem Magenkrebs (VIKTORY-2)

Einschlusskriterien:

1. Bereitstellung einer vollständig informierten Einwilligung vor allen studienspezifischen Verfahren.
2. Die Patienten müssen ≥ 19 Jahre alt sein
3. Körpergewicht > 30 kg
4. MET-Amplifikation durch lokales NGS (Das NGS-Ergebnis der Durchführungsstelle ist als Kopie Nummer 4 oder höher definiert, was der Standard für die Amplifikation ist)
5. Patienten mit Magenkrebs (GC), die sich in progressiven Stadien befinden und während oder nach der 1. oder 2. Chemotherapie progredient sind, unabhängig davon, ob sie kontaktlos (naiv) oder IO sind
6. Es muss mindestens eine messbare Läsion gemäß den modifizierten RECIST 1.1-Kriterien vorliegen.
7. Die Patienten sind bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen.
8. ECOG-Leistungsstatus 0–1 ohne Verschlechterung zwischen dem Screening und der ersten Dosis der Studienbehandlung
9. Die Patienten müssen eine Lebenserwartung von ≥ 3 Monaten ab dem vorgeschlagenen Datum der ersten Dosis haben.
10. Die Patienten müssen eine Auswaschphase von 2 Wochen für jede vorherige Therapie vor Beginn des Studienmedikaments durchlaufen haben. Die folgenden Intervalle zwischen dem Ende der vorherigen Behandlung und der ersten Dosis des Studienmedikaments müssen eingehalten werden: ≥ 4 Wochen für die Strahlentherapie (Patienten, die eine palliative Bestrahlung für Nicht-Zielläsionen erhalten, müssen keine 4-wöchige Auswaschphase haben und können aufgenommen werden, wenn mindestens > =7 Tage); Patienten können eine stabile Dosis von Bisphosphonaten oder Denusomab erhalten, solange diese mindestens 4 Wochen vor der Behandlung begonnen wurden; ≥ 4 Wochen für größere Operationen; ≥ 7 Tage für kleinere chirurgische Eingriffe; ≥ 14 Tage (oder 5 Halbwertszeiten, wer am längsten ist) für jedes Prüfprodukt.

11. Die Patienten müssen eine akzeptable Knochenmark-, Leber- und Nierenfunktion aufweisen, die innerhalb von 28 Tagen vor der Verabreichung des Studienmedikaments gemessen wurde, wie unten definiert:

    • Hämoglobin ≥9,0 g/dl (innerhalb von 2 Wochen nach Registrierung Transfusion erlaubt)
    • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
    • Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/L (innerhalb von 2 Wochen nach Registrierung Transfusion erlaubt)
    • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN)
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor, in diesem Fall muss es ≤ 5 x ULN sein
    • Serumkreatinin ≤ 1,5 x institutioneller ULN
    • Glomeruläre Filtrationsrate < 45 ml/min, wie anhand der Standardmethodik im Untersuchungszentrum beurteilt
12. Patientinnen müssen während der klinischen Studien und für drei Monate nach dem endgültigen Absetzen des Arzneimittels eine hochwirksame Empfängnisverhütung anwenden, und es sollte nachgewiesen werden, dass sie nicht stillen, dass sie in Schwangerschaftstests negativ sind oder dass sie eines der folgenden Kriterien erfüllen beim Screening:
13. Männliche Testpersonen mit einer voraussichtlichen weiblichen Ehefrau sollten während der klinischen Studie und für sechs Monate nach der dauerhaften Beendigung der Verabreichung des Testarzneimittels zur blockierten Empfängnisverhütung aufgefordert werden. Die Probanden sollten ab Beginn der Testbehandlung bis zum 6. Monat nach dauerhaftem Absetzen auf eine Samenspende verzichten.
14. optional Biopsie während des Screening-Fensters vor der Dosierung und bei Progression (frisch eingefroren wird optional sein, wenn klinisch machbar)

Ausschlusskriterien:

1. Größerer chirurgischer Eingriff (wie vom Prüfarzt definiert) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten IP-Dosis. Hinweis: Eine lokale Operation isolierter Läsionen mit palliativer Absicht ist akzeptabel.
2. Jegliche vorherige Behandlung mit MET-Inhibitoren (vorherige Exposition gegenüber Anti-PD1/PDL1 erlaubt)<<wenn die Studie vorherige Anti-PD-1, PD-L1 und CTLA-4 erlaubt>> Patienten, die zuvor Anti-PD-1, Anti PD-L1 oder Anti-CTLA-4:
3. Jede gastrointestinale Erkrankung, die eine ausreichende Resorption von Savolitinib ausschließen würde, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die Unfähigkeit, orale Medikamente zu schlucken, refraktäre Übelkeit und Erbrechen, chronische gastrointestinale Erkrankungen oder frühere signifikante Darmresektion, Darmverschluss oder Blutungen im oberen Gastrointestinaltrakt CTCAE Grad 3 oder Grad 4 innerhalb von 4 Wochen vor der Immatrikulation.
4. Aktive oder zuvor dokumentierte Autoimmun- oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich CED [z. Morbus Chohn, Colitis ulcerosa oder Divertikulitis], SLE, Sarkoidose-Syndrom, Tuberkulose, Wegener-Syndrom, Myasthenia gravis, Morbus Basedow, rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis, primäre Immunschwäche in der Anamnese.
5. Bekanntermaßen positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) (positive HIV-1/2-Antikörper) oder eine aktive Tuberkuloseinfektion getestet (klinische Bewertung, die die Anamnese, körperliche Untersuchung und Röntgenbefunde oder Tuberkulosetests gemäß der örtlichen Praxis umfassen kann).
6. Aktive Hepatitis B (HBV-Oberflächenantigen [HBsAg] positiv) oder aktive Hepatitis C.
7. Unbehandelte metastatische Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS), leptomeningeale Erkrankung oder Nabelschnurkompression. Hinweis: Patienten, die zuvor wegen ZNS-Metastasen behandelt wurden, die asymptomatisch, röntgenologisch und neurologisch stabil für mindestens 4 Wochen sind und mindestens 4 Wochen vor der ersten Behandlungsdosis keine Kortikosteroide (in jeglicher Dosis) zur symptomatischen Behandlung benötigen, sind nicht ausgeschlossen.
8. Patienten mit sekundärem Primärtumor, außer: adäquat behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs, kurativ behandelter In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses oder andere solide Tumore, die kurativ behandelt wurden, ohne Anzeichen einer Erkrankung für ≤ 3 Jahre.
9. Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis von Durvalumab, mit Ausnahme von intranasalen, topischen und inhalativen Kortikosteroiden; systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen, die eine Dosis von > 10 mg Prednison / Tag oder Äquivalent nicht überschreiten)
10. Der Patient erhielt innerhalb von 30 Tagen vor Studieneintritt oder innerhalb von 30 Tagen nach Erhalt der Studientherapie eine attenuierte Lebendimpfung.
11. Patienten, die derzeit (oder nicht in der Lage sind, die Anwendung mindestens 2 Wochen lang zu beenden) vor der ersten Dosis von Savolitinib Medikamente erhalten, die bekanntermaßen starke Inhibitoren von CYP1A2 oder starke Induktoren von CYP3A4 mit einer engen therapeutischen Breite sind

12. Patient mit einem der folgenden kardialen Kriterien:

    - Mittleres QT-Intervall korrigiert für Herzfrequenz (QTc) ≥ 470 ms, berechnet aus 3 Elektrogrammen (EKGs) unter Verwendung der Friderecia-Korrektur. etc

13. Innerhalb von 6 Monaten nach der Behandlung Jeder Hinweis auf eine schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankung, einschließlich einer aktiven Infektion (die Antibiotika, Antimykotika oder Virostatika erfordert), Diabetes Typ I und II, unkontrollierte Krampfanfälle, blutende Diathesen, schwere COPD, schwere Parkinson-Krankheit.

14. Jede ungelöste Toxizität NCI CTCAE-Grad ≥2 aus einer früheren Krebstherapie mit Ausnahme von Alopezie, Vitiligo, größerem chirurgischem Eingriff (wie vom Prüfarzt definiert) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten IP-Dosis. Hinweis: Eine lokale Operation isolierter Läsionen mit palliativer Absicht ist akzeptabel.

    Für eine ungelöste Toxizität,

15. Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, interstitielle Lungenerkrankung, schwere chronische Magen-Darm-Erkrankungen in Verbindung mit Durchfall oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die dazu führen würden die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken, das Risiko des Auftretens von UE erheblich erhöhen oder die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben
16. Männliche oder weibliche Patienten, die mit Schwangerschaft und Verhütung vertraut sind und keine Verhütungsabsicht haben.
17. Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente oder einen der Hilfsstoffe des Studienmedikaments.
18. Geschichte der allogenen Organtransplantation.
19. Vorgeschichte von PD-L1 oder epileptischer Lungenerkrankung (ILD) oder Anzeichen einer klinisch aktiven epileptischen Lungenerkrankung