Studio Ph2 sulla combinazione di Savolitinib e Durvalumab (MEDI4736) nel carcinoma gastrico amplificato MET avanzato (VIKTORY-2)

Criterio di inclusione:

1. Fornitura del consenso pienamente informato prima di qualsiasi procedura specifica dello studio.
2. I pazienti devono avere un'età ≥ 19 anni
3. Peso corporeo >30 kg
4. Amplificazione MET mediante NGS locale (il risultato NGS dell'agenzia di implementazione è definito come copia numero 4 o superiore, che è lo standard per l'amplificazione)
5. Pazienti con carcinoma gastrico (GC) che si trovano in stadi progressivi e sono progrediti durante o dopo il 1° o il 2° trattamento chemioterapico, indipendentemente dal fatto che siano IO contactless (naïve) o IO
6. Deve essere presente almeno una lesione misurabile secondo i criteri RECIST 1.1 modificati.
7. I pazienti sono disposti e in grado di rispettare il protocollo per tutta la durata dello studio, compreso il trattamento e le visite e gli esami programmati.
8. Performance status ECOG 0-1 senza deterioramento tra lo screening e la prima dose del trattamento in studio
9. I pazienti devono avere un'aspettativa di vita ≥ 3 mesi dalla data proposta per la prima dose.
10. I pazienti devono aver avuto un periodo di sospensione di 2 settimane per qualsiasi terapia precedente prima dell'inizio del farmaco in studio. Devono essere osservati i seguenti intervalli tra la fine del trattamento precedente e la prima dose del farmaco oggetto dello studio: ≥ 4 settimane per la radioterapia (i pazienti che ricevono radiazioni palliative per lesioni non bersaglio non necessitano di un periodo di sospensione di 4 settimane e possono essere arruolati se almeno > =7 giorni); i pazienti possono ricevere una dose stabile di bifosfonati o denusomab purché questi siano stati iniziati almeno 4 settimane prima del trattamento; ≥ 4 settimane per chirurgia maggiore; ≥ 7 giorni per interventi chirurgici minori; ≥ 14 giorni (o 5 emivite a seconda di chi è più lungo) per qualsiasi prodotto sperimentale.

11. I pazienti devono avere una funzionalità midollare, epatica e renale accettabile misurata entro 28 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio come definito di seguito:

    • Emoglobina ≥9,0 g/dL (entro 2 settimane dalla registrazione è consentita la trasfusione)
    • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
    • Conta piastrinica ≥100 x 109/L (entro 2 settimane dalla registrazione è consentita la trasfusione)
    • Bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore istituzionale della norma (ULN)
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x limite superiore istituzionale della norma a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso deve essere ≤ 5 x ULN
    • Creatinina sierica ≤1,5 ​​x ULN istituzionale
    • Velocità di filtrazione glomerulare < 45 ml/min valutata con metodologia standard presso il centro investigativo
12. Le pazienti di sesso femminile devono usare misure contraccettive altamente efficaci durante gli studi clinici e per tre mesi dopo l'interruzione permanente della somministrazione del farmaco e devono esserci prove che non stanno allattando, che sono negative nei test di gravidanza o che soddisfano uno dei seguenti criteri nella proiezione:
13. Ai soggetti di sesso maschile con un probabile coniuge femminile dovrebbe essere chiesto di utilizzare la contraccezione bloccata durante la sperimentazione clinica e per sei mesi dopo l'interruzione definitiva della somministrazione del farmaco in esame. I soggetti del test devono evitare la donazione di sperma dall'inizio del trattamento di prova fino al 6° mese dopo l'interruzione definitiva.
14. facoltativamente biopsia durante la finestra di screening prima della somministrazione e alla progressione (il fresco congelato sarà facoltativamente se clinicamente fattibile)

Criteri di esclusione:

1. Procedura chirurgica maggiore (come definita dallo sperimentatore) entro 28 giorni prima della prima dose di IP. Nota: la chirurgia locale di lesioni isolate a scopo palliativo è accettabile.
2. Qualsiasi precedente trattamento con inibitori MET (consentita una precedente esposizione ad anti-PD1/PDL1)<<se lo studio consente precedenti anti PD-1, PD-L1 e CTLA-4>> Pazienti che hanno ricevuto in precedenza anti-PD-1, anti PD-L1 o anti CTLA-4:
3. Qualsiasi condizione gastrointestinale che precluderebbe un adeguato assorbimento di savolitinib, inclusi ma non limitati a incapacità di deglutire farmaci per via orale, nausea e vomito refrattari, malattie gastrointestinali croniche o precedente significativa resezione intestinale, ostruzione intestinale o sanguinamento del tratto gastrointestinale superiore di grado 3 o 4 CTCAE entro 4 settimane prima dell'iscrizione.
4. Malattie autoimmuni o infiammatorie attive o precedentemente documentate (inclusa IBD [ad es. malattia di Chohn, colite ulcerosa o diverticolite], LES, sindrome da sarcoidosi, tubercolosi, sindrome di Wegener, miastenia grave, malattia di Graves, artrite reumatoide, ipofisite, uveite, anamnesi di immunodeficienza primaria.
5. Noto per essere risultato positivo al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV 1/2 positivi) o infezione da tubercolosi attiva (valutazione clinica che può includere storia clinica, esame fisico e risultati radiografici o test della tubercolosi in linea con la pratica locale).
6. Epatite B attiva (antigene di superficie HBV [HBsAg] positivo) o epatite C attiva.
7. Malattia metastatica del sistema nervoso centrale (SNC) non trattata, malattia leptomeningea o compressione del midollo. Nota: non sono esclusi i soggetti precedentemente trattati per metastasi del SNC che sono asintomatici, radiograficamente e neurologicamente stabili per almeno 4 settimane e che non richiedono corticosteroidi (di qualsiasi dose) per la gestione sintomatica per almeno 4 settimane prima della prima dose di trattamento.
8. Pazienti con secondo tumore primario, eccetto: tumore della pelle non melanoma adeguatamente trattato, tumore in situ della cervice trattato in modo curativo o altri tumori solidi trattati in modo curativo senza evidenza di malattia per ≤3 anni.
9. Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressori nelle 4 settimane precedenti la prima dose di durvalumab, ad eccezione dei corticosteroidi intranasali, topici e inalatori; corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche che non superino una dose > 10 mg di prednisone/die o equivalente)
10. - Il paziente ha ricevuto qualsiasi vaccinazione con virus vivo attenuato entro 30 giorni prima dell'ingresso nello studio o entro 30 giorni dalla ricezione della terapia in studio.
11. Pazienti attualmente in trattamento (o impossibilitati a interrompere l'uso da almeno 2 settimane) prima di ricevere la prima dose di savolitinib, farmaci noti per essere potenti inibitori del CYP1A2 o forti induttori del CYP3A4 con un range terapeutico ristretto

12. Paziente con uno qualsiasi dei seguenti criteri cardiaci:

    -Intervallo QT medio corretto per la frequenza cardiaca (QTc) ≥ 470 ms calcolato da 3 elettrogrammi (ECG) utilizzando la correzione di Friderecia. eccetera

13. Entro 6 mesi dal trattamento Qualsiasi evidenza di malattia sistemica grave o non controllata, inclusa infezione attiva (che richiede antibiotici, antimicotici o antivirali), diabete di tipo I e II, convulsioni non controllate, diatesi emorragiche, BPCO grave, morbo di Parkinson grave.

14. Qualsiasi tossicità irrisolta di grado NCI CTCAE ≥2 dalla precedente terapia antitumorale ad eccezione di alopecia, vitiligine, procedura chirurgica maggiore (come definita dallo sperimentatore) entro 28 giorni prima della prima dose di IP. Nota: la chirurgia locale di lesioni isolate a scopo palliativo è accettabile.

    Per una tossicità irrisolta,

15. Malattie intercorrenti non controllate, incluse ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione incontrollata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, malattia polmonare interstiziale, gravi condizioni gastrointestinali croniche associate a diarrea o malattie psichiatriche/situazioni sociali che potrebbero limitare la conformità con i requisiti dello studio, aumentare sostanzialmente il rischio di incorrere in eventi avversi o compromettere la capacità del paziente di fornire il consenso informato scritto
16. Pazienti di sesso maschile o femminile che hanno familiarità con la gravidanza e la contraccezione e non hanno intenzione di contraccezione.
17. Allergia o ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio o a uno qualsiasi degli eccipienti del farmaco in studio.
18. Storia del trapianto di organi allogenici.
19. Storia pregressa di PD-L1 o malattia polmonare epilettica (ILD) o evidenza di malattia polmonare epilettica clinicamente attiva