Antagonismus ETA a AT1 u ANCA vaskulitidy (SPARVASC) (SPARVASC)
Účinky současného antagonismu ETA a AT1 receptoru na endoteliální funkci a vaskulární tuhost u vaskulitidy spojené s ANCA (SPARsentan u VASCulitis - SPARVASC)
Vaskulitida spojená s ANCA je autoimunitní onemocnění, které způsobuje poškození krevních cév. To vede k poškození orgánů, přičemž počet postižených orgánů a závažnost poškození se mezi pacienty výrazně liší.
Pacienti s vaskulitidou mají také velmi vysoké riziko srdečních infarktů a mrtvic, nazývaných kardiovaskulární onemocnění. Chemická látka zvaná „endotelin“, produkovaná krevními cévami, způsobuje ztuhnutí cév a zvyšuje krevní tlak, což je spojeno s kardiovaskulárním rizikem.
Výzkumníci již dříve prokázali, že blokováním účinků endotelinu snižujete tuhost cév, snižujete krevní tlak a zlepšujete funkci cév. Tyto studie však blokovaly endotelin pouze na několik hodin. Nyní by výzkumníci rádi viděli, zda je možné udržet tyto výhody blokováním endotelinu na delší dobu.
Sparsentan je tableta, která blokuje endotelin a snižuje krevní tlak. Vyšetřovatelé plánují podávat sparsentan pacientům s vaskulitidou po dobu 6 týdnů. Aby se zjistilo, zda jsou nějaké příznivé účinky sparsentanu způsobeny snížením krevního tlaku, podají zkoušející další skupině pacientů s vaskulitidou tabletu zvanou irbesartan, která snižuje krevní tlak, ale neblokuje endotelin. Výzkumníci budou porovnávat výsledky mezi oběma skupinami.
Přehled studie
Postavení
Intervence / Léčba
Detailní popis
ANCA-asociovaná vaskulitida je autoimunitní onemocnění, které způsobuje přímé poškození vaskulárního endotelu. Nedávná zlepšení používaných imunosupresivních léků zlepšila krátkodobé výsledky, ale to se nepromítlo do zlepšení dlouhodobých výsledků. To je z velké části způsobeno výrazně zvýšeným výskytem kardiovaskulárních onemocnění, které tato skupina pacientů zažívá. U pacientů s vaskulitidou v dlouhodobé remisi je nejčastější příčinou úmrtí kardiovaskulární onemocnění.
Autoimunitní poškození endotelu způsobuje endoteliální dysfunkci a to je spojeno s budoucím rizikem kardiovaskulárních onemocnění.
Endotelin-1 je peptid produkovaný endotelem. Je to nejúčinnější endogenní vazokonstriktor. Zvyšuje krevní tlak, způsobuje ztuhlost tepen a endoteliální dysfunkci, zhoršuje fibrinolytickou kapacitu a působí prozánětlivě.
Předchozí práce prokázaly, že krátkodobá blokáda endotelinových receptorů zlepšuje tuhost cév a fibrinolytickou kapacitu.
Výzkumníci provedou randomizovanou, dvojitě zaslepenou, aktivní kontrolní studii s paralelními skupinami. Bude přijato 40 pacientů s vaskulitidou spojenou s ANCA v dlouhodobé remisi. 20 bude léčeno 6 týdnů blokátorem receptoru pro endotelin-A a blokátorem receptoru angiotenzinu-1 sparsentanem a 20 bude léčeno blokátorem receptoru pro angiotenzin-1 irbesartanem.
Před a po 6 týdnech léčby pacienti podstoupí studii průtoku krve v předloktí. To vyhodnotí endoteliální funkci a umožní výzkumníkům posoudit, zda zlepšení endoteliální funkce zaznamenané dříve krátkodobou blokádou endotelinového receptoru je dlouhodobě udržováno.
Typ studie
Zápis (Aktuální)
Fáze
- Fáze 2
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
-
Edinburgh, Spojené království, EH16 4TJ
- Centre for Cardiovascular Science, Queen's Medical Research Institute, 47 Little France Crescent
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Popis
Kritéria pro zařazení:
- 18 let nebo starší
- Diagnóza vaskulitidy spojené s ANCA, která byla v remisi po dobu ≥ 6 měsíců.
Diagnóza AAV bude provedena v souladu s revidovanými kritérii nomenklatury vaskulitid na mezinárodní konferenci Chapel Hill Consensus z roku 2012. Remise bude definována jako Birminghamské skóre aktivity vaskulitidy (BVAS) 0 po dobu nejméně 2 měsíců před screeningovou návštěvou při užívání prednisolonu v denní dávce ≤ 7,5 mg, ve spojení s hodnocením klinicky němého onemocnění ošetřujícím lékařem.
- eGFR ≥25 ml/min/1,73 m2 při screeningu.
- Ženy ve fertilním věku, počínaje menarché, musí souhlasit s používáním jedné vysoce spolehlivé metody antikoncepce (tj. míra selhání < 1 % ročně) po dobu nejméně 30 dnů před první dávkou studovaného léku (tj. , pro hormonální antikoncepci) nebo podle doporučení výrobce (tj. pro nitroděložní tělísko) do 30 dnů po poslední dávce studovaného léku a musí mít negativní těhotenský test při screeningu. Ženy ve fertilním věku jsou definovány jako ženy, které jsou plodné po menarché a až do postmenopauzy, pokud nejsou trvale sterilní; metody trvalé sterilizace zahrnují hysterektomii, bilaterální salpingektomii a bilaterální ooforektomii. Postmenopauzální stav je definován jako amenorea trvající déle než 24 po sobě jdoucích měsíců bez alternativní lékařské příčiny; ženy na hormonální substituční léčbě musí mít zdokumentovanou hladinu hormonu stimulujícího folikuly v plazmě > 40 mIU/ml.
Kritéria vyloučení:
- Věk <18 let
- Aktivní vaskulitida
- Nemoc jater
- Neléčená hypertenze (definovaná jako systolický krevní tlak > 160 bpm a diastolický krevní tlak > 100 bpm)
- eGFR <25ml/min/1,73m2
- Všichni příjemci transplantovaných orgánů
- Pacienti na hemodialýze/peritoneální dialýze
- Požadavek na jakékoli léky kontraindikované při užívání sparsentanu
- Městnavé srdeční selhání
- Pacienti, kteří nejsou zdravotně způsobilí k účasti na studijních návštěvách
- Pacienti bez mentální kapacity nebo ochoty poskytnout informovaný souhlas
- Anamnéza mnohočetných a/nebo závažných (klinický úsudek podle zkoušejícího) alergických reakcí na léky, včetně studovaného léku nebo jídla.
- Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící, nebo ty, které plánují otěhotnět během studie
- Účast v jiné klinické studii po dobu 28 dní před nebo 90 dní po období studie.
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: Randomizované
- Intervenční model: Paralelní přiřazení
- Maskování: Čtyřnásobek
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: Sparsentan
20 účastníků s vaskulitidou spojenou s ANCA v dlouhodobé remisi onemocnění. Účastníci podstoupí studii průtoku krve předloktím, kde bude hodnocena vazodilatace předloktí v reakci na acetylcholin (7,5, 15 a 30 ug/min) a nitroprusid sodný (1, 2 a 4 ug/min). Účastníci také obdrží bradykinin (100, 300 a 1000 pmol/min) za účelem posouzení uvolňování tPA za účelem měření fibrinolytické kapacity. Účastníkům bude také 24 hodin vyhodnocen krevní tlak, stejně jako měření arteriální tuhosti, systémové hemodynamiky a měření bílkovin v moči. Po získání těchto základních měření bude subjekt dostávat 6 týdnů sparsentanu. Nakonec subjekt podstoupí stejná vyšetření uvedená výše a porovnáme, zda se získaná měření po léčbě liší. |
6 týdnů léčby sparsentanem nebo irbesartanem.
To bude podáváno dvojitě zaslepeným způsobem.
|
|
Aktivní komparátor: Irbesartan
20 účastníků s vaskulitidou spojenou s ANCA v dlouhodobé remisi onemocnění. Účastníci podstoupí studii průtoku krve předloktím, kde bude hodnocena vazodilatace předloktí v reakci na acetylcholin (7,5, 15 a 30 ug/min) a nitroprusid sodný (1, 2 a 4 ug/min). Účastníci také obdrží bradykinin (100, 300 a 1000 pmol/min) za účelem posouzení uvolňování tPA za účelem měření fibrinolytické kapacity. Účastníkům bude také 24 hodin vyhodnocen krevní tlak, stejně jako měření arteriální tuhosti, systémové hemodynamiky a měření bílkovin v moči. Poté, co byla získána tato základní měření, bude subjekt dostávat irbesartan 6 týdnů. Nakonec subjekt podstoupí stejná vyšetření uvedená výše a porovnáme, zda se získaná měření po léčbě liší. |
6 týdnů léčby sparsentanem nebo irbesartanem.
To bude podáváno dvojitě zaslepeným způsobem.
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Prokrvení předloktí
Časové okno: Porovnání výchozí hodnoty s hodnotou po 6 týdnech intervence.
|
Změna od výchozího stavu do 6. týdne u acetylcholinem zprostředkované vazodilatace krve v předloktí
|
Porovnání výchozí hodnoty s hodnotou po 6 týdnech intervence.
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Fibrinolytická kapacita
Časové okno: Porovnání výchozí hodnoty s hodnotou po 6 týdnech intervence.
|
Plazmatická koncentrace tkáňového aktivátoru plasminogenu v reakci na bradykinin bude hodnocena před a po 6 týdnech intervence.
Bude hodnocena jak aktivita tPA (v IU/ml), tak antigen tPA (v ng/ml).
|
Porovnání výchozí hodnoty s hodnotou po 6 týdnech intervence.
|
|
Krevní tlak
Časové okno: Porovnání výchozí hodnoty s po 3 a 6 týdnech léčby.
|
Změna z výchozího 24hodinového krevního tlaku a krevního tlaku v kanceláři na po 3 a 6 týdnech léčby.
Stanovíme hodnoty systolického a diastolického krevního tlaku a také střední arteriální tlak v mmHg.
|
Porovnání výchozí hodnoty s po 3 a 6 týdnech léčby.
|
|
Arteriální tuhost
Časové okno: Porovnání výchozí hodnoty s po 3 a 6 týdnech léčby.
|
Změna z výchozí arteriální tuhosti na po 3 a 6 týdnech léčby.
Použijeme vysoce věrný mikromanometr připojený k zařízení Sphygmocor k měření rychlosti pulzní vlny v metrech/sekundu a augmentačního indexu korigovaného na srdeční frekvenci 75 bpm měřenou v procentech.
|
Porovnání výchozí hodnoty s po 3 a 6 týdnech léčby.
|
|
Systémová hemodynamika
Časové okno: Porovnání výchozí hodnoty s po 3 a 6 týdnech léčby.
|
Změna od výchozích měření systémové hemodynamiky na po 3 a 6 týdnech léčby. Použijeme diagnostický přístroj BioZ od firmy CardioDynamics. Tento přístroj používá elektrody umístěné na hrudníku a krku k automatickému měření následujících parametrů cyklu srdečního tepu. Srdeční frekvence v tepech/minutu Zdvihový objem v ml/úder Zdvihový index v ml/úder/metr na druhou Srdeční výdej v L/min Srdeční index v L/min/metr na druhou Systémový vaskulární odpor v dyne sec cm-5 Index systémového vaskulárního odporu v dyne sec cm-5 metrů čtverečních Index systolického časového poměru v sec-1 Obsah hrudní tekutiny v kiloohm-1 |
Porovnání výchozí hodnoty s po 3 a 6 týdnech léčby.
|
|
Proteinurie
Časové okno: Porovnání výchozí hodnoty s po 3 a 6 týdnech léčby.
|
Změna od výchozích hodnot proteinurie na po 3 a 6 týdnech léčby.
|
Porovnání výchozí hodnoty s po 3 a 6 týdnech léčby.
|
Další výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Optická koherenční tomografie (OCT)
Časové okno: Porovnání výchozí hodnoty s po 3 a 6 týdnech léčby.
|
Změna od výchozích OCT měření na po 3 a 6 týdnech léčby.
|
Porovnání výchozí hodnoty s po 3 a 6 týdnech léčby.
|
|
Fluorescencí aktivované třídění buněk
Časové okno: Porovnání výchozí hodnoty s hodnotou po 6 týdnech léčby.
|
Změna od výchozích buněk periferní krve (rovnováha zánětlivých a protizánětlivých buněk) analyzovaná pomocí průtokové cytometrie po 6 týdnech léčby.
|
Porovnání výchozí hodnoty s hodnotou po 6 týdnech léčby.
|
|
Clearance endotelinu-1
Časové okno: Porovnání výchozí hodnoty s hodnotou po 6 týdnech léčby.
|
Změna schopnosti monocytů periferní krve odstraňovat endotelin-1 pomocí fluorescenčně aktivovaného třídění buněk (FACS) oproti výchozí hodnotě po 6 týdnech léčby.
|
Porovnání výchozí hodnoty s hodnotou po 6 týdnech léčby.
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Spolupracovníci
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Neeraj Dhaun, University of Edinburgh
Publikace a užitečné odkazy
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Aktuální)
Dokončení studie (Odhadovaný)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Další relevantní podmínky MeSH
- Urogenitální onemocnění
- Cévní onemocnění
- Mužská urogenitální onemocnění
- Urologická onemocnění
- Ženské urogenitální onemocnění
- Ženské urogenitální onemocnění a těhotenské komplikace
- Autoimunitní onemocnění
- Onemocnění imunitního systému
- Kožní choroby
- Kožní onemocnění, Cévní
- Vaskulitida
- Systémová vaskulitida
- Onemocnění kůže a pojivové tkáně
- Kardiovaskulární choroby
- Onemocnění ledvin
- Vaskulitida spojená s anti-neutrofilními cytoplazmatickými protilátkami
- sparsentan
Další identifikační čísla studie
- AC22084
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Popis plánu IPD
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
produkt vyrobený a vyvážený z USA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .