Antagonismo ETA e AT1 nella vasculite ANCA (SPARVASC) (SPARVASC)
Effetti dell'antagonismo simultaneo dei recettori ETA e AT1 sulla funzione endoteliale e sulla rigidità vascolare nella vasculite associata ad ANCA (SPARsentan in VASCulitis - SPARVASC)
La vasculite associata ad ANCA è una malattia autoimmune che provoca danni ai vasi sanguigni. Ciò porta a danni agli organi con il numero di organi colpiti e la gravità del danno che variano in modo significativo tra i pazienti.
I pazienti con vasculite hanno anche un rischio molto elevato di infarti e ictus, chiamati malattie cardiovascolari. Una sostanza chimica chiamata "endotelina", prodotta dai vasi sanguigni, provoca l'irrigidimento dei vasi e aumenta la pressione sanguigna e questo si associa al rischio cardiovascolare.
I ricercatori hanno precedentemente dimostrato che bloccando gli effetti dell'endotelina si riduce la rigidità dei vasi, si abbassa la pressione sanguigna e si migliora la funzione dei vasi. Tuttavia, questi studi hanno bloccato l'endotelina solo per poche ore. Ora, i ricercatori vorrebbero vedere se è possibile mantenere questi benefici bloccando l'endotelina più a lungo.
Sparsentan è una compressa che blocca l'endotelina e abbassa la pressione sanguigna. I ricercatori prevedono di somministrare lo sparsentan ai pazienti con vasculite per 6 settimane. Per determinare se eventuali effetti benefici di sparsentan sono dovuti all'abbassamento della pressione sanguigna, i ricercatori daranno a un altro gruppo di pazienti con vasculite una compressa chiamata irbesartan che abbassa la pressione sanguigna ma non blocca l'endotelina. Gli investigatori confronteranno i risultati tra i due gruppi.
Panoramica dello studio
Stato
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
La vasculite ANCA-associata è una malattia autoimmune che causa danni diretti all'endotelio vascolare. I recenti miglioramenti nei farmaci immunosoppressori utilizzati hanno migliorato i risultati a breve termine, ma ciò non si è tradotto in migliori risultati a lungo termine. Ciò è in gran parte dovuto al significativo aumento dei tassi di malattie cardiovascolari sperimentati da questo gruppo di pazienti. Per i pazienti con vasculite in remissione a lungo termine la causa più comune di morte è la malattia cardiovascolare.
Il danno autoimmune all'endotelio causa disfunzione endoteliale e questo si associa al rischio futuro di malattie cardiovascolari.
L'endotelina-1 è un peptide prodotto dall'endotelio. È il più potente vasocostrittore endogeno. Aumenta la pressione sanguigna, provoca rigidità arteriosa e disfunzione endoteliale, compromette la capacità fibrinolitica ed è pro-infiammatoria.
Il lavoro precedente ha dimostrato che il blocco a breve termine dei recettori dell'endotelina migliora la rigidità del vaso e la capacità fibrinolitica.
Gli investigatori condurranno uno studio randomizzato, in doppio cieco, con controllo attivo, a gruppi paralleli. Saranno reclutati 40 pazienti con vasculite associata ad ANCA in remissione a lungo termine. 20 saranno trattati con 6 settimane del recettore dell'endotelina-A e del bloccante del recettore dell'angiotensina-1 sparsentan e 20 saranno trattati con il bloccante del recettore dell'angiotensina-1 irbesartan.
I pazienti saranno sottoposti a uno studio del flusso sanguigno dell'avambraccio prima e dopo 6 settimane di trattamento. Ciò valuterà la funzione endoteliale e consentirà agli investigatori di valutare se il miglioramento della funzione endoteliale notato in precedenza con il blocco del recettore dell'endotelina a breve termine viene mantenuto a lungo termine.
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 2
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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Edinburgh, Regno Unito, EH16 4TJ
- Centre for Cardiovascular Science, Queen's Medical Research Institute, 47 Little France Crescent
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Descrizione
Criterio di inclusione:
- 18 anni o più
- Una diagnosi di vasculite associata ad ANCA in remissione da ≥6 mesi.
La diagnosi di AAV sarà stata effettuata in conformità con i criteri della nomenclatura delle vasculitidi della Revised International Chapel Hill Consensus Conference del 2012. La remissione sarà definita come un punteggio di attività della vasculite di Birmingham (BVAS) pari a 0 per almeno 2 mesi prima della visita di screening durante l'assunzione di prednisolone a una dose giornaliera ≤7,5 mg, insieme alla valutazione del medico curante della malattia clinicamente silente.
- eGFR ≥25 ml/min/1,73 m2 allo screening.
- Le donne in età fertile, a partire dal menarca, devono accettare l'uso di un metodo contraccettivo altamente affidabile (vale a dire, un tasso di fallimento <1% all'anno) per almeno 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio (vale a dire , per la contraccezione ormonale) o secondo la raccomandazione del produttore (ad esempio, per un dispositivo intrauterino) fino a 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio, e deve avere un test di gravidanza negativo allo screening. Le donne in età fertile sono definite come quelle che sono fertili, dopo il menarca e fino alla postmenopausa, a meno che non siano permanentemente sterili; i metodi di sterilizzazione permanente comprendono l'isterectomia, la salpingectomia bilaterale e l'ooforectomia bilaterale. Uno stato postmenopausale è definito come amenorrea per più di 24 mesi consecutivi senza una causa medica alternativa; le donne in terapia ormonale sostitutiva devono avere un livello plasmatico documentato di ormone follicolo-stimolante >40 mIU/mL.
Criteri di esclusione:
- Età <18 anni
- Vasculite attiva
- Malattia del fegato
- Ipertensione non trattata (definita come pressione arteriosa sistolica > 160 bpm e pressione arteriosa diastolica > 100 bpm)
- eGFR <25 ml/min/1,73 m2
- Qualsiasi ricevente di trapianto di organi
- Pazienti in emodialisi/dialisi peritoneale
- Un requisito per qualsiasi farmaco controindicato durante l'assunzione di sparsentan
- Insufficienza cardiaca congestizia
- Pazienti non idonei dal punto di vista medico a partecipare alle visite di studio
- Pazienti senza capacità mentale o disponibilità a fornire il consenso informato
- - Storia di reazioni allergiche multiple e/o gravi (giudizio clinico determinato dallo sperimentatore) ai farmaci, incluso il farmaco in studio o il cibo.
- Pazienti in gravidanza o in allattamento o coloro che pianificano una gravidanza durante lo studio
- Partecipazione a un'altra sperimentazione clinica per 28 giorni prima o 90 giorni dopo il periodo di studio.
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: Randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione parallela
- Mascheramento: Quadruplicare
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Sperimentale: Sparsentano
20 partecipanti con vasculite associata ad ANCA in remissione della malattia a lungo termine. I partecipanti saranno sottoposti a uno studio del flusso sanguigno dell'avambraccio in cui verrà valutata la vasodilatazione dell'avambraccio in risposta all'acetilcolina (7,5, 15 e 30 ug/min) e al nitroprussiato di sodio (1, 2 e 4 ug/min). I partecipanti riceveranno anche bradichinina (100, 300 e 1000 pmol/min) per valutare il rilascio di tPA per misurare la capacità fibrinolitica. Ai partecipanti verrà anche valutata la pressione sanguigna delle 24 ore, nonché misurazioni della rigidità arteriosa, emodinamica sistemica e misurazioni delle proteine urinarie. Dopo che queste misure di base sono state ottenute, il soggetto riceverà 6 settimane di sparsentan. Infine il soggetto verrà sottoposto agli stessi accertamenti sopra elencati e faremo un confronto per vedere se le misurazioni ottenute differiscono dopo il trattamento. |
6 settimane di trattamento con sparsentan o irbesartan.
Questo sarà somministrato in doppio cieco.
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Comparatore attivo: Irbesartan
20 partecipanti con vasculite associata ad ANCA in remissione della malattia a lungo termine. I partecipanti saranno sottoposti a uno studio del flusso sanguigno dell'avambraccio in cui verrà valutata la vasodilatazione dell'avambraccio in risposta all'acetilcolina (7,5, 15 e 30 ug/min) e al nitroprussiato di sodio (1, 2 e 4 ug/min). I partecipanti riceveranno anche bradichinina (100, 300 e 1000 pmol/min) per valutare il rilascio di tPA per misurare la capacità fibrinolitica. Ai partecipanti verrà anche valutata la pressione sanguigna delle 24 ore, nonché misurazioni della rigidità arteriosa, emodinamica sistemica e misurazioni delle proteine urinarie. Dopo che queste misure di base sono state ottenute, il soggetto riceverà 6 settimane di irbesartan. Infine il soggetto verrà sottoposto agli stessi accertamenti sopra elencati e faremo un confronto per vedere se le misurazioni ottenute differiscono dopo il trattamento. |
6 settimane di trattamento con sparsentan o irbesartan.
Questo sarà somministrato in doppio cieco.
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Flusso sanguigno dell'avambraccio
Lasso di tempo: Confrontando il basale con dopo 6 settimane di intervento.
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Variazione dal basale alla settimana 6 nella vasodilatazione del flusso sanguigno dell'avambraccio mediata da acetilcolina
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Confrontando il basale con dopo 6 settimane di intervento.
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Capacità fibrinolitica
Lasso di tempo: Confrontando il basale con dopo 6 settimane di intervento.
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La concentrazione plasmatica dell'attivatore tissutale del plasminogeno in risposta alla bradichinina sarà valutata prima e dopo 6 settimane di intervento.
Verranno valutati sia l'attività tPA (in IU/ml) che l'antigene tPA (in ng/mL).
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Confrontando il basale con dopo 6 settimane di intervento.
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Pressione sanguigna
Lasso di tempo: Confrontando il basale con dopo 3 e 6 settimane di trattamento.
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Modifica della pressione arteriosa basale delle 24 ore e della pressione arteriosa ambulatoriale dopo 3 e 6 settimane di trattamento.
Valuteremo i valori della pressione arteriosa sistolica e diastolica e la pressione arteriosa media in mmHg.
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Confrontando il basale con dopo 3 e 6 settimane di trattamento.
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Rigidità arteriosa
Lasso di tempo: Confrontando il basale con dopo 3 e 6 settimane di trattamento.
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Variazione dalla rigidità arteriosa basale a dopo 3 e 6 settimane di trattamento.
Utilizzeremo un micromanometro ad alta fedeltà collegato a un dispositivo Sphygmocor per misurare la velocità dell'onda del polso in metri/secondo e l'indice di aumento corretto per una frequenza cardiaca di 75 bpm misurata in percentuale.
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Confrontando il basale con dopo 3 e 6 settimane di trattamento.
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Emodinamica sistemica
Lasso di tempo: Confrontando il basale con dopo 3 e 6 settimane di trattamento.
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Variazione dalle misurazioni basali dell'emodinamica sistemica a dopo 3 e 6 settimane di trattamento. Useremo una macchina diagnostica BioZ prodotta da CardioDynamics. Questa macchina utilizza elettrodi posizionati sul torace e sul collo per misurare automaticamente i seguenti parametri del ciclo del battito cardiaco. Frequenza cardiaca in battiti/minuto Volume sistolico in ml/battito Stroke index in ml/battito/metro quadrato Gittata cardiaca in l/min Indice cardiaco in l/min/metro quadrato Resistenza vascolare sistemica in dyne sec cm-5 Indice di resistenza vascolare sistemica in dyne sec cm-5 metri quadrati Indice rapporto tempo sistolico in sec-1 Contenuto di liquido toracico in kiloohm-1 |
Confrontando il basale con dopo 3 e 6 settimane di trattamento.
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Proteinuria
Lasso di tempo: Confrontando il basale con dopo 3 e 6 settimane di trattamento.
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Variazione dalle misurazioni basali della proteinuria a dopo 3 e 6 settimane di trattamento.
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Confrontando il basale con dopo 3 e 6 settimane di trattamento.
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Altre misure di risultato
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Tomografia a coerenza ottica (OCT)
Lasso di tempo: Confrontando il basale con dopo 3 e 6 settimane di trattamento.
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Passaggio dalle misurazioni OCT al basale a dopo 3 e 6 settimane di trattamento.
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Confrontando il basale con dopo 3 e 6 settimane di trattamento.
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Smistamento delle cellule attivato dalla fluorescenza
Lasso di tempo: Confrontando il basale con dopo 6 settimane di trattamento.
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Variazione dalle cellule del sangue periferico al basale (equilibrio delle cellule infiammatorie e antinfiammatorie) analizzate mediante citometria a flusso dopo 6 settimane di trattamento.
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Confrontando il basale con dopo 6 settimane di trattamento.
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Clearance dell'endotelina-1
Lasso di tempo: Confrontando il basale con dopo 6 settimane di trattamento.
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Modifica dalla capacità dei monociti del sangue periferico al basale di eliminare l'endotelina-1 utilizzando la selezione cellulare attivata dalla fluorescenza (FACS) a dopo 6 settimane di trattamento.
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Confrontando il basale con dopo 6 settimane di trattamento.
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Collaboratori
Investigatori
- Investigatore principale: Neeraj Dhaun, University of Edinburgh
Pubblicazioni e link utili
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Studia le date principali
Inizio studio (Effettivo)
Completamento primario (Effettivo)
Completamento dello studio (Stimato)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Effettivo)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
- Malattie urogenitali
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- Malattie urogenitali maschili
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- Malattie del sistema immunitario
- Malattie della pelle
- Malattie della pelle, vascolari
- Vasculite
- Vasculite sistemica
- Malattie della pelle e del tessuto connettivo
- Malattia cardiovascolare
- Malattie renali
- Vasculite associata ad anticorpi citoplasmatici anti-neutrofili
- spartantan
Altri numeri di identificazione dello studio
- AC22084
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