Antagonismo de ETA e AT1 em ANCA-vasculite (SPARVASC) (SPARVASC)
Efeitos do antagonismo simultâneo dos receptores ETA e AT1 na função endotelial e rigidez vascular na vasculite associada ao ANCA (SPARsentan na VASCulite - SPARVASC)
A vasculite associada ao ANCA é uma doença autoimune que causa danos aos vasos sanguíneos. Isso leva a danos nos órgãos com o número de órgãos afetados e a gravidade dos danos variando significativamente entre os pacientes.
Os pacientes com vasculite também têm um risco muito alto de ataques cardíacos e derrames, chamados de doenças cardiovasculares. Uma substância química chamada 'endotelina', produzida pelos vasos sanguíneos, faz com que os vasos endureçam e aumente a pressão sanguínea, o que está associado ao risco cardiovascular.
Os pesquisadores mostraram anteriormente que, ao bloquear os efeitos da endotelina, você reduz a rigidez dos vasos, reduz a pressão sanguínea e melhora a função dos vasos. No entanto, esses estudos bloquearam a endotelina apenas por algumas horas. Agora, os pesquisadores gostariam de ver se é possível manter esses benefícios bloqueando a endotelina por mais tempo.
Sparsentan é um comprimido que bloqueia a endotelina e reduz a pressão arterial. Os investigadores planejam administrar esparsentana a pacientes com vasculite por 6 semanas. Para determinar se quaisquer efeitos benéficos do sparsentan são devidos à redução da pressão arterial, os investigadores darão a outro grupo de pacientes com vasculite um comprimido chamado irbesartan, que reduz a pressão arterial, mas não bloqueia a endotelina. Os investigadores irão comparar os resultados entre os dois grupos.
Visão geral do estudo
Status
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
A vasculite associada ao ANCA é uma doença autoimune que causa dano direto ao endotélio vascular. Melhorias recentes nas drogas imunossupressoras usadas melhoraram os resultados de curto prazo, mas isso não se traduziu em melhores resultados de longo prazo. Isso se deve em grande parte às taxas significativamente aumentadas de doenças cardiovasculares experimentadas por esse grupo de pacientes. Para pacientes com vasculite em remissão a longo prazo, a causa mais comum de morte é a doença cardiovascular.
O dano autoimune ao endotélio causa disfunção endotelial e isso se associa ao risco futuro de doença cardiovascular.
A endotelina-1 é um peptídeo produzido pelo endotélio. É o vasoconstritor endógeno mais potente. Eleva a pressão arterial, causa rigidez arterial e disfunção endotelial, prejudica a capacidade fibrinolítica e é pró-inflamatório.
Trabalhos anteriores demonstraram que o bloqueio de curto prazo dos receptores de endotelina melhora a rigidez dos vasos e a capacidade fibrinolítica.
Os investigadores conduzirão um estudo randomizado, duplo-cego, de controle ativo e de grupos paralelos. Serão recrutados 40 pacientes com vasculite associada ao ANCA em remissão de longo prazo. 20 serão tratados com 6 semanas de receptor de endotelina-A e bloqueador de receptor de angiotensina-1 sparsentan e 20 serão tratados com o bloqueador de receptor de angiotensina-1 irbesartan.
Os pacientes serão submetidos a um estudo de fluxo sanguíneo no antebraço antes e após 6 semanas de tratamento. Isso avaliará a função endotelial e permitirá que os investigadores avaliem se a melhora na função endotelial observada anteriormente com o bloqueio do receptor de endotelina de curto prazo é mantida a longo prazo.
Tipo de estudo
Inscrição (Antecipado)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: Matthew Sayer
- Número de telefone: 0131 242 3326
- E-mail: msayer2@ed.ac.uk
Estude backup de contato
- Nome: Neeraj Dhaun
- Número de telefone: 0131 242 3326
- E-mail: bean.dhaun@ed.ac.uk
Locais de estudo
-
-
-
Edinburgh, Reino Unido, EH16 4TJ
- Recrutamento
- Centre for Cardiovascular Science, Queen's Medical Research Institute, 47 Little France Crescent
-
Contato:
- Matthew Sayer
- Número de telefone: 0131 242 3326
- E-mail: msayer2@ed.ac.uk
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Contato:
- Neeraj Dhaun
- Número de telefone: 0131 242 3326
- E-mail: bean.dhaun@ed.ac.uk
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- 18 anos ou mais
- Um diagnóstico de vasculite associada ao ANCA que está em remissão por ≥6 meses.
O diagnóstico de VAA terá sido feito de acordo com os critérios da Nomenclatura de Vasculites da Conferência Internacional de Consenso de Chapel Hill Revisada de 2012. A remissão será definida como uma Pontuação de Atividade de Vasculite de Birmingham (BVAS) de 0 por pelo menos 2 meses antes da visita de triagem enquanto estiver tomando prednisolona na dose diária ≤ 7,5 mg, em conjunto com a avaliação do médico assistente de doença clinicamente silenciosa.
- eGFR ≥25ml/min/1,73m2 na triagem.
- As mulheres com potencial para engravidar, começando na menarca, devem concordar com o uso de um método contraceptivo altamente confiável (ou seja, uma taxa de falha <1% ao ano) por pelo menos 30 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo (ou seja, , para contracepção hormonal) ou de acordo com a recomendação do fabricante (ou seja, para um dispositivo intrauterino) até 30 dias após a última dose da medicação do estudo, e deve ter um teste de gravidez negativo na triagem. Mulheres com potencial para engravidar são definidas como aquelas que são férteis, após a menarca e até a pós-menopausa, a menos que sejam permanentemente estéreis; métodos de esterilização permanente incluem histerectomia, salpingectomia bilateral e ooforectomia bilateral. Um estado pós-menopausa é definido como amenorréia por mais de 24 meses consecutivos sem uma causa médica alternativa; as mulheres em terapia de reposição hormonal devem ter um nível de hormônio folículo-estimulante plasmático documentado >40 mIU/mL.
Critério de exclusão:
- Idade <18 anos
- vasculite ativa
- Doença hepática
- Hipertensão não tratada (definida como pressão arterial sistólica > 160 bpm e pressão arterial diastólica > 100 bpm)
- eGFR <25ml/min/1,73m2
- Qualquer receptor de transplante de órgão
- Pacientes em hemodiálise/diálise peritoneal
- Um requisito para qualquer medicamento contra-indicado enquanto estiver tomando esparsentana
- Insuficiência cardíaca congestiva
- Pacientes não aptos clinicamente para comparecer às consultas do estudo
- Pacientes sem capacidade mental ou vontade de fornecer consentimento informado
- Histórico de reações alérgicas múltiplas e/ou graves (julgamento clínico conforme determinado pelo investigador) a medicamentos, incluindo o medicamento ou alimento do estudo.
- Pacientes grávidas ou amamentando, ou aquelas que planejam engravidar durante o estudo
- Participação em outro ensaio clínico por 28 dias antes ou 90 dias após o período do estudo.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Quadruplicar
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
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Experimental: Esparsentana
20 participantes com vasculite associada ao ANCA em remissão da doença a longo prazo. Os participantes serão submetidos a um estudo de fluxo sanguíneo no antebraço onde será avaliada a vasodilatação do antebraço em resposta à acetilcolina (7,5, 15 e 30ug/min) e nitroprussiato de sódio (1, 2 e 4ug/min). Os participantes também receberão bradicinina (100, 300 e 1000 pmol/min) para avaliar a liberação de tPA para medir a capacidade fibrinolítica. Os participantes também terão pressão arterial de 24h avaliada, bem como medidas de rigidez arterial, hemodinâmica sistêmica e medidas de proteína urinária. Após a obtenção dessas medidas basais, o sujeito receberá 6 semanas de esparsentana. Por fim, o sujeito passará pelas mesmas investigações listadas acima e compararemos para ver se as medidas obtidas diferem após o tratamento. |
6 semanas de tratamento com esparsentana ou irbesartana.
Isso será administrado de forma duplo-cega.
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Comparador Ativo: Irbesartana
20 participantes com vasculite associada ao ANCA em remissão da doença a longo prazo. Os participantes serão submetidos a um estudo de fluxo sanguíneo no antebraço onde será avaliada a vasodilatação do antebraço em resposta à acetilcolina (7,5, 15 e 30ug/min) e nitroprussiato de sódio (1, 2 e 4ug/min). Os participantes também receberão bradicinina (100, 300 e 1000 pmol/min) para avaliar a liberação de tPA para medir a capacidade fibrinolítica. Os participantes também terão pressão arterial de 24h avaliada, bem como medidas de rigidez arterial, hemodinâmica sistêmica e medidas de proteína urinária. Após a obtenção dessas medidas basais, o indivíduo receberá 6 semanas de irbesartan. Por fim, o sujeito passará pelas mesmas investigações listadas acima e compararemos para ver se as medidas obtidas diferem após o tratamento. |
6 semanas de tratamento com esparsentana ou irbesartana.
Isso será administrado de forma duplo-cega.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Fluxo sanguíneo do antebraço
Prazo: Comparando a linha de base com após 6 semanas de intervenção.
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Mudança desde o início até a semana 6 na vasodilatação do fluxo sanguíneo do antebraço mediada por acetilcolina
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Comparando a linha de base com após 6 semanas de intervenção.
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Capacidade fibrinolítica
Prazo: Comparando a linha de base com após 6 semanas de intervenção.
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A concentração plasmática do ativador do plasminogênio tecidual em resposta à bradicinina será avaliada antes e após 6 semanas de intervenção.
Tanto a atividade tPA (em UI/ml) quanto o antígeno tPA (em ng/mL) serão avaliados.
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Comparando a linha de base com após 6 semanas de intervenção.
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Pressão arterial
Prazo: Comparando a linha de base com após 3 e 6 semanas de tratamento.
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Mudança da pressão arterial de 24h basal e pressão arterial de consultório para após 3 e 6 semanas de tratamento.
Avaliaremos os valores da pressão arterial sistólica e diastólica, bem como a pressão arterial média em mmHg.
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Comparando a linha de base com após 3 e 6 semanas de tratamento.
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Rigidez arterial
Prazo: Comparando a linha de base com 3 e 6 semanas de tratamento.
|
Alteração da rigidez arterial basal para após 3 e 6 semanas de tratamento.
Usaremos um micromanômetro de alta fidelidade conectado a um dispositivo Sphygmocor para medir a velocidade da onda de pulso em metros/segundo e o índice de aumento corrigido para uma frequência cardíaca de 75bpm medida em porcentagem.
|
Comparando a linha de base com 3 e 6 semanas de tratamento.
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Hemodinâmica sistêmica
Prazo: Comparando a linha de base com após 3 e 6 semanas de tratamento.
|
Alteração das medidas basais da hemodinâmica sistêmica para após 3 e 6 semanas de tratamento. Utilizaremos uma máquina de diagnóstico BioZ produzida pela CardioDynamics. Esta máquina usa eletrodos colocados no tórax e no pescoço para medir automaticamente os seguintes parâmetros do ciclo de batimentos cardíacos. Frequência cardíaca em batimentos/minuto Volume sistólico em mL/batimento Índice sistêmico em mL/batimento/metro quadrado Débito cardíaco em L/min Índice cardíaco em L/min/metro quadrado Resistência vascular sistêmica em dines seg cm-5 Índice de resistência vascular sistêmica em dine seg cm-5 metros quadrados índice de razão de tempo sistólico em seg-1 Conteúdo de líquido torácico em kiloohm-1 |
Comparando a linha de base com após 3 e 6 semanas de tratamento.
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Proteinúria
Prazo: Comparando a linha de base com 3 e 6 semanas de tratamento.
|
Mudança das medidas basais de proteinúria para após 3 e 6 semanas de tratamento.
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Comparando a linha de base com 3 e 6 semanas de tratamento.
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Outras medidas de resultado
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Tomografia de Coerência Óptica (OCT)
Prazo: Comparando a linha de base com 3 e 6 semanas de tratamento.
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Mudança das medidas de OCT da linha de base para após 3 e 6 semanas de tratamento.
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Comparando a linha de base com 3 e 6 semanas de tratamento.
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Classificação celular ativada por fluorescência
Prazo: Comparando a linha de base com após 6 semanas de tratamento.
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Alteração das células sanguíneas periféricas basais (equilíbrio de células inflamatórias e anti-inflamatórias) analisadas por citometria de fluxo para após 6 semanas de tratamento.
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Comparando a linha de base com após 6 semanas de tratamento.
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Depuração de endotelina-1
Prazo: Comparando a linha de base com após 6 semanas de tratamento.
|
Alteração da capacidade basal dos monócitos do sangue periférico de eliminar a endotelina-1 usando classificação celular ativada por fluorescência (FACS) para após 6 semanas de tratamento.
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Comparando a linha de base com após 6 semanas de tratamento.
|
Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Neeraj Dhaun, University of Edinburgh
Publicações e links úteis
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Antecipado)
Conclusão do estudo (Antecipado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
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Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- AC22084
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Descrição do plano IPD
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
produto fabricado e exportado dos EUA
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