Antagonisme ETA et AT1 dans la vascularite ANCA (SPARVASC) (SPARVASC)
Effets de l'antagonisme simultané des récepteurs ETA et AT1 sur la fonction endothéliale et la rigidité vasculaire dans la vascularite associée aux ANCA (SPARsentan in VASCulitis - SPARVASC)
La vascularite associée aux ANCA est une maladie auto-immune qui endommage les vaisseaux sanguins. Cela conduit à des lésions organiques, le nombre d'organes touchés et la gravité des lésions variant considérablement d'un patient à l'autre.
Les patients atteints de vascularite ont également un risque très élevé de crises cardiaques et d'accidents vasculaires cérébraux, appelés maladies cardiovasculaires. Un produit chimique appelé « endothéline », produit par les vaisseaux sanguins, provoque le raidissement des vaisseaux et augmente la pression artérielle, ce qui est associé à un risque cardiovasculaire.
Les chercheurs ont déjà montré qu'en bloquant les effets de l'endothéline, vous réduisez la rigidité des vaisseaux, abaissez la tension artérielle et améliorez la fonction des vaisseaux. Cependant, ces études n'ont bloqué l'endothéline que pendant quelques heures. Maintenant, les chercheurs aimeraient voir s'il est possible de maintenir ces avantages en bloquant l'endothéline plus longtemps.
Sparsentan est un comprimé qui bloque l'endothéline et abaisse la tension artérielle. Les chercheurs prévoient de donner du sparsentan aux patients atteints de vascularite pendant 6 semaines. Pour déterminer si des effets bénéfiques du sparsentan sont dus à l'abaissement de la tension artérielle, les chercheurs donneront à un autre groupe de patients atteints de vascularite un comprimé appelé irbésartan qui abaisse la tension artérielle mais ne bloque pas l'endothéline. Les enquêteurs compareront les résultats entre les deux groupes.
Aperçu de l'étude
Statut
Intervention / Traitement
Description détaillée
La vascularite associée aux ANCA est une maladie auto-immune qui endommage directement l'endothélium vasculaire. Les améliorations récentes des médicaments immunosuppresseurs utilisés ont amélioré les résultats à court terme, mais cela ne s'est pas traduit par une amélioration des résultats à plus long terme. Cela est dû en grande partie aux taux considérablement accrus de maladies cardiovasculaires chez ce groupe de patients. Pour les patients atteints de vascularite en rémission à long terme, la cause de décès la plus fréquente est la maladie cardiovasculaire.
Les lésions auto-immunes de l'endothélium provoquent un dysfonctionnement endothélial, ce qui est associé à un risque futur de maladie cardiovasculaire.
L'endothéline-1 est un peptide produit par l'endothélium. C'est le vasoconstricteur endogène le plus puissant. Il augmente la tension artérielle, provoque une raideur artérielle et un dysfonctionnement endothélial, altère la capacité fibrinolytique et est pro-inflammatoire.
Des travaux antérieurs ont démontré que le blocage à court terme des récepteurs de l'endothéline améliore la rigidité des vaisseaux et la capacité fibrinolytique.
Les investigateurs mèneront une étude randomisée, en double aveugle, à contrôle actif, en groupes parallèles. 40 patients atteints de vascularite à ANCA en rémission à long terme seront recrutés. 20 seront traités avec 6 semaines de sparsentan, un inhibiteur des récepteurs de l'endothéline-A et de l'angiotensine-1, et 20 seront traités avec l'irbésartan, un inhibiteur des récepteurs de l'angiotensine-1.
Les patients subiront une étude du débit sanguin de l'avant-bras avant et après 6 semaines de traitement. Cela évaluera la fonction endothéliale et permettra aux chercheurs d'évaluer si l'amélioration de la fonction endothéliale notée précédemment avec le blocage à court terme des récepteurs de l'endothéline est maintenue à plus long terme.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Edinburgh, Royaume-Uni, EH16 4TJ
- Centre for Cardiovascular Science, Queen's Medical Research Institute, 47 Little France Crescent
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
- 18 ans ou plus
- Un diagnostic de vascularite associée aux ANCA qui est en rémission depuis ≥ 6 mois.
Le diagnostic d'AAV aura été posé conformément aux critères de la Nomenclature révisée de la Conférence internationale de consensus de Chapel Hill de 2012 sur les vascularites. La rémission sera définie comme un score d'activité de vascularite de Birmingham (BVAS) de 0 pendant au moins 2 mois avant la visite de dépistage tout en prenant de la prednisolone à une dose quotidienne ≤ 7,5 mg, en conjonction avec l'évaluation par le clinicien traitant de la maladie cliniquement silencieuse.
- DFGe ≥25 ml/min/1,73 m2 à la projection.
- Les femmes en âge de procréer, commençant à la ménarche, doivent accepter l'utilisation d'une méthode de contraception hautement fiable (c'est-à-dire un taux d'échec <1 % par an) pendant au moins 30 jours avant la première dose du médicament à l'étude , pour la contraception hormonale) ou selon les recommandations du fabricant (c'est-à-dire pour un dispositif intra-utérin) jusqu'à 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude, et doit avoir un test de grossesse négatif lors du dépistage. Les femmes en âge de procréer sont définies comme celles qui sont fertiles, après la ménarche et jusqu'à la ménopause, à moins qu'elles ne soient définitivement stériles ; les méthodes de stérilisation permanente comprennent l'hystérectomie, la salpingectomie bilatérale et l'ovariectomie bilatérale. Un état post-ménopausique est défini comme une aménorrhée pendant plus de 24 mois consécutifs sans autre cause médicale ; les femmes sous hormonothérapie substitutive doivent avoir un taux plasmatique documenté d'hormone folliculo-stimulante > 40 mUI/mL.
Critère d'exclusion:
- Âge <18 ans
- Vascularite active
- Maladie du foie
- Hypertension non traitée (définie comme une pression artérielle systolique> 160 bpm et une pression artérielle diastolique> 100 bpm)
- DFGe <25 ml/min/1,73 m2
- Tout receveur de greffe d'organe
- Patients en hémodialyse/dialyse péritonéale
- Une exigence pour tout médicament contre-indiqué lors de la prise de sparsentan
- Insuffisance cardiaque congestive
- Patients non médicalement aptes à participer aux visites d'étude
- Patients sans capacité mentale ou volonté de fournir un consentement éclairé
- Antécédents de réactions allergiques multiples et/ou graves (jugement clinique tel que déterminé par l'investigateur) aux médicaments, y compris le médicament ou l'aliment à l'étude.
- Les patientes enceintes ou qui allaitent, ou celles qui envisagent de devenir enceintes pendant l'étude
- Participation à un autre essai clinique pendant 28 jours avant ou 90 jours après la période d'étude.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Quadruple
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Sparsentan
20 participants atteints de vascularite associée aux ANCA en rémission à long terme de la maladie. Les participants subiront une étude sur le flux sanguin de l'avant-bras où la vasodilatation de l'avant-bras sera évaluée en réponse à l'acétylcholine (7,5, 15 et 30 ug/min) et au nitroprussiate de sodium (1, 2 et 4 ug/min). Les participants recevront également de la bradykinine (100, 300 et 1000pmol/min) afin d'évaluer la libération de tPA pour mesurer la capacité fibrinolytique. Les participants auront également une évaluation de la pression artérielle sur 24h ainsi que des mesures de la rigidité artérielle, de l'hémodynamique systémique et des mesures des protéines urinaires. Une fois ces mesures de base obtenues, le sujet recevra 6 semaines de sparsentan. Enfin le sujet subira les mêmes investigations listées ci-dessus et nous comparerons pour voir si les mesures obtenues diffèrent après traitement. |
6 semaines de traitement par sparsentan ou irbésartan.
Celle-ci sera administrée en double aveugle.
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Comparateur actif: Irbésartan
20 participants atteints de vascularite associée aux ANCA en rémission à long terme de la maladie. Les participants subiront une étude sur le flux sanguin de l'avant-bras où la vasodilatation de l'avant-bras sera évaluée en réponse à l'acétylcholine (7,5, 15 et 30 ug/min) et au nitroprussiate de sodium (1, 2 et 4 ug/min). Les participants recevront également de la bradykinine (100, 300 et 1000pmol/min) afin d'évaluer la libération de tPA pour mesurer la capacité fibrinolytique. Les participants auront également une évaluation de la pression artérielle sur 24h ainsi que des mesures de la rigidité artérielle, de l'hémodynamique systémique et des mesures des protéines urinaires. Une fois ces mesures de base obtenues, le sujet recevra 6 semaines d'irbésartan. Enfin le sujet subira les mêmes investigations listées ci-dessus et nous comparerons pour voir si les mesures obtenues diffèrent après traitement. |
6 semaines de traitement par sparsentan ou irbésartan.
Celle-ci sera administrée en double aveugle.
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Flux sanguin de l'avant-bras
Délai: Comparaison de la ligne de base à après 6 semaines d'intervention.
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Changement entre le départ et la semaine 6 de la vasodilatation du flux sanguin de l'avant-bras médiée par l'acétylcholine
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Comparaison de la ligne de base à après 6 semaines d'intervention.
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Capacité fibrinolytique
Délai: Comparaison de la ligne de base à après 6 semaines d'intervention.
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La concentration plasmatique de l'activateur tissulaire du plasminogène en réponse à la bradykinine sera évaluée avant et après 6 semaines d'intervention.
L'activité du tPA (en UI/ml) et l'antigène du tPA (en ng/ml) seront évalués.
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Comparaison de la ligne de base à après 6 semaines d'intervention.
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Pression artérielle
Délai: Comparaison de la ligne de base à après 3 et 6 semaines de traitement.
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Changement de la pression artérielle initiale sur 24 h et de la pression artérielle au bureau après 3 et 6 semaines de traitement.
Nous évaluerons les valeurs de pression artérielle systolique et diastolique ainsi que la pression artérielle moyenne en mmHg.
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Comparaison de la ligne de base à après 3 et 6 semaines de traitement.
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Raideur artérielle
Délai: Comparaison de la ligne de base à après 3 et 6 semaines de traitement.
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Changement de la rigidité artérielle initiale à après 3 et 6 semaines de traitement.
Nous utiliserons un micromanomètre haute fidélité connecté à un appareil Sphygmocor pour mesurer la vitesse de l'onde de pouls en mètres/seconde et l'indice d'augmentation corrigé pour une fréquence cardiaque de 75 bpm mesurée en pourcentage.
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Comparaison de la ligne de base à après 3 et 6 semaines de traitement.
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Hémodynamique systémique
Délai: Comparaison de la ligne de base à après 3 et 6 semaines de traitement.
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Changement des mesures de base de l'hémodynamique systémique à après 3 et 6 semaines de traitement. Nous utiliserons une machine de diagnostic BioZ produite par CardioDynamics. Cette machine utilise des électrodes placées sur le thorax et le cou pour mesurer automatiquement les paramètres suivants du cycle des battements cardiaques. Fréquence cardiaque en battements/minute Volume d'éjection systolique en mL/battement Indice d'AVC en mL/battement/mètre carré Débit cardiaque en L/min Indice cardiaque en L/min/mètre carré Résistance vasculaire systémique en dyne sec cm-5 Indice de résistance vasculaire systémique en dyne sec cm-5 mètre carré Indice systolique du rapport temporel en sec-1 Teneur en liquide thoracique en kiloohm-1 |
Comparaison de la ligne de base à après 3 et 6 semaines de traitement.
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Protéinurie
Délai: Comparaison de la ligne de base à après 3 et 6 semaines de traitement.
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Changement des mesures de base de la protéinurie à après 3 et 6 semaines de traitement.
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Comparaison de la ligne de base à après 3 et 6 semaines de traitement.
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Autres mesures de résultats
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Tomographie par cohérence optique (OCT)
Délai: Comparaison de la ligne de base à après 3 et 6 semaines de traitement.
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Changement des mesures OCT de base à après 3 et 6 semaines de traitement.
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Comparaison de la ligne de base à après 3 et 6 semaines de traitement.
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Tri cellulaire activé par fluorescence
Délai: Comparaison de la ligne de base à après 6 semaines de traitement.
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Changement des cellules sanguines périphériques de base (équilibre des cellules inflammatoires et anti-inflammatoires) analysées par cytométrie en flux après 6 semaines de traitement.
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Comparaison de la ligne de base à après 6 semaines de traitement.
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Clairance de l'endothéline-1
Délai: Comparaison de la ligne de base à après 6 semaines de traitement.
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Passage de la capacité initiale des monocytes du sang périphérique à éliminer l'endothéline-1 à l'aide du tri cellulaire activé par fluorescence (FACS) à après 6 semaines de traitement.
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Comparaison de la ligne de base à après 6 semaines de traitement.
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Neeraj Dhaun, University of Edinburgh
Publications et liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Maladies urogénitales
- Maladies vasculaires
- Maladies urogénitales masculines
- Maladies urologiques
- Maladies urogénitales féminines
- Maladies urogénitales féminines et complications de la grossesse
- Maladies auto-immunes
- Maladies du système immunitaire
- Maladies de la peau
- Maladies de la peau, vasculaire
- Vascularite
- Vascularite systémique
- Maladies de la peau et du tissu conjonctif
- Maladies cardiovasculaires
- Maladies rénales
- Vascularite associée aux anticorps cytoplasmiques anti-neutrophiles
- sparsentan
Autres numéros d'identification d'étude
- AC22084
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
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Description du régime IPD
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
produit fabriqué et exporté des États-Unis.
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