Cirkadiánní rytmus kortizolu u pacientů s RA (CortRyRA)

Je dobře známo, že část pacientů s RA vždy potřebuje i malé dávky glukokortikoidů k ​​udržení klinické remise, a to i přes souběžnou léčbu konvenčními a biologickými léky modifikujícími onemocnění (DMARDs). Evropská liga proti revmatismu (EULAR), uznávajíc kritický problém komplikací vyvolaných GC, navržený v nejnovější aktualizaci pokynů pro léčbu RA snižovat (při trvalé klinické remisi) perorální léčbu GC v nejčasnějším možném časovém bodě terapeutického cyklu a na nejnižší denní dávku, pokud možno <7,5 mg/den (ekvivalent prednisonu), dokud nebude splněn konečný cíl vysazení. V klinické praxi je často obtížné tyto pokyny dodržovat. V každém případě je neschopnost snížit perorální GC pod 7,5 mg/den prednisonu nebo ekvivalentního syntetického GC zahrnuta do nedávné definice obtížně léčitelné RA.

Experimentální a klinická data naznačují, že u RA může fungovat nedostatečná produkce endogenního kortizolu ve srovnání se zvýšenými klinickými potřebami spojenými se systémovou zánětlivou odpovědí, označovaná jako „princip disproporce“. Ačkoli základní molekulární mechanismy nejsou známy, jak chronická nadměrná exprese prozánětlivých cytokinů, tak chronický stres mohou nejvíce přispět k hyporeaktivitě osy hypotalamus-hypofýza-nadledviny a rezistence cílové tkáně na glukokortikoidy, které byly popsány, ale nebyly systematicky studovány. Pro optimální management RA tedy může být zapotřebí přesné longitudinální hodnocení produkce endogenního kortizolu.

Nedávno vyšetřovatelé hodnotili cirkadiánní rytmus kortizolu pomocí měření slin u pacientů s akutní virovou infekcí, jako je COVID-19, ve srovnání se zdravými kontrolami. V této studii měli pacienti s COVID-19 téměř 6krát vyšší průměrné sérové ​​hladiny CRP a IL-6 než kontroly (p<0,001), zatímco ranní hladiny kortizolu ve slinách byly v obou skupinách podobné. Diurnální rytmus kortizolu byl u těchto pacientů otupen, se zvýšenými večerními a nočními hladinami, což vedlo k vyšší časově integrované denní sekreci kortizolu u pacientů než u kontrol (plocha pod křivkou: 4,81±2,46 oproti 2,75 ± 0,810, respektive p<0,001).

Na základě výše uvedeného budou vyšetřovatelé testovat hypotézu, že narušená funkční rezerva kůry nadledvin v důsledku chronické nadměrné exprese prozánětlivých cytokinů a/nebo chronického stresu může přispívat k rozvoji RA a/nebo může být spojena s obtížně léčitelným onemocněním. RA. Pokud je tomu tak, pak může narušený cirkadiánní rytmus kortizolu odrážející toto postižení sloužit jako prediktor obtížně léčitelné RA.

Za účelem vyřešení tohoto problému navrhli výzkumníci následující studii s ohledem na skutečnost, že testovaná hypotéza se zdá být hypotézou JANUS, protože ti pacienti, kteří potřebují kortikosteroidy k udržení nízké aktivity onemocnění nebo remise, mohou mít buď vysokou, nebo nízkou večerní /noc hladiny kortizolu na začátku.

Studovat design

Toto je jednocentrová prospektivní kohortová studie 50 po sobě jdoucích dospělých pacientů s RA (splňujících klasifikační kritéria ACR/EULAR 2010), kteří jsou:

1. nově -diagnostikované a chystají se zahájit léčbu, popř
2. vyžadují eskalaci medikamentózní léčby z důvodu aktivního onemocnění (přidání biologického přípravku nebo cDMARD nebo změna biologického přípravku s kortikosteroidy nebo bez nich) za předpokladu, že jste po dobu alespoň 3 měsíců mimo léčbu kortikosteroidy.

Pacienti budou léčeni podle úsudku lékaře jakýmkoliv druhem nebo kombinací DMARD s kortikosteroidy nebo bez nich (režimy kortikosteroidů nepřesahují 15 mg/den), podle doporučení EULAR pro léčbu RA.

Časové body hodnocení:

Výchozí stav (den 0), měsíce 3, měsíce 6 a 12 měsíců. Od všech rekrutovaných jedinců budou odebrány vzorky krve, denní vzorky kortizolu ve slinách a dotazníky týkající se sebepociťovaného stresu a Hamiltonovy škály pro depresi. Důležitá POZNÁMKA: těm, kteří užívají kortikosteroidy ve 3. a/nebo 6. měsíci (nejlépe pod 7,5 mg prezolonu), bude doporučeno přerušit léčbu kortikosteroidy na 48 hodin před měřením slin.

Klasifikace pacientů bude založena na odpovědi EULAR na léčebná kritéria pro RA ve 3. měsíci a 6. a 12. měsíci ve srovnání s výchozí hodnotou (pacienti se střední a dobrou odpovědí mohou být zvažováni společně).

Pacienti budou rekrutováni z Ambulance pro revmatologii a autoimunitní onemocnění Lékařské fakulty Národní a Kapodistriánské univerzity v Aténách se sídlem v LAIKO University Hospital, 17 Agiou Thoma, 11527, Atény, Řecko.

Cirkadiánní rytmus kortizolu bude komparativně hodnocen (na začátku a po 3/6/12 měsících) mezi respondenty a nereagujícími a bude provedena post-hoc analýza podélných změn cirkadiánního rytmu kortizolu ve vztahu ke klinickému stavu a úrovně stresu/deprese u jednotlivých pacientů.

Věk a pohlaví zjevně zdraví dobrovolníci, kteří splňují kritéria pro zařazení/vyloučení, budou rekrutováni z personálu nemocnice ve stejném časovém období a budou sloužit jako kontroly, v případě kontroly, průřezová analýza ke zkoumání rozdílů mezi cirkadiánním kortizolem. rytmus mezi pacienty a zdravými jedinci.

Všichni účastníci podepíší informovaný souhlas a dodržované postupy budou v souladu s Helsinskou deklarací 1975/83. Studie je schválena vědeckým výborem Laikon Athens University-Hospital (číslo schválení E.Σ. 38/21-01-2021).