Rythme circadien du cortisol chez les patients atteints de PR (CortRyRA)

Il est bien connu qu'une proportion de patients atteints de PR a toujours besoin de doses même minimes de glucocorticoïdes pour maintenir la rémission clinique, malgré un traitement concomitant avec des médicaments modificateurs de la maladie (DMARD) conventionnels et biologiques. La Ligue européenne contre le rhumatisme (EULAR), reconnaissant le problème critique des complications induites par les GC, suggéré dans la mise à jour la plus récente des directives de prise en charge de la PR réduction progressive (sur rémission clinique soutenue) du traitement par GC par voie orale au moment le plus précoce possible de l'évolution thérapeutique et à la dose quotidienne la plus faible, de préférence <7,5 mg/jour (équivalent prednisone), jusqu'à ce que l'objectif final de sevrage soit atteint. En pratique clinique, ces directives sont souvent difficiles à suivre. Dans tous les cas, l'incapacité de réduire progressivement les GC oraux en dessous de 7,5 mg/jour de prednisone ou d'un GC synthétique équivalent est incluse dans la définition récente de la PR difficile à traiter.

Des données expérimentales et cliniques ont suggéré qu'une production inadéquate de cortisol endogène par rapport aux besoins cliniques accrus associés à la réponse inflammatoire systémique, inventée sous le nom de « principe de disproportion », peut fonctionner dans la PR. Bien que les mécanismes moléculaires sous-jacents soient inconnus, la surexpression chronique des cytokines pro-inflammatoires et le stress chronique peuvent contribuer le plus à l'hyporéactivité de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénal et à la résistance aux glucocorticoïdes des tissus cibles qui ont été décrits, mais pas systématiquement étudiés. Ainsi, une évaluation longitudinale précise de la production de cortisol endogène peut être nécessaire pour une gestion optimale de la PR.

Récemment, les chercheurs ont évalué le rythme circadien du cortisol, à l'aide de mesures de la salive, chez des patients atteints d'une infection virale aiguë, comme c'est le cas du COVID-19, en le comparant à des témoins sains. Dans cette étude, les patients COVID-19 avaient des taux sériques moyens de CRP et d'IL-6 presque 6 fois plus élevés que les témoins (p <0,001), alors que les niveaux de cortisol salivaire du matin étaient similaires dans les deux groupes. Le rythme diurne de cortisol chez ces patients était émoussé, avec des niveaux nocturnes et nocturnes accrus, entraînant une sécrétion quotidienne de cortisol intégrée dans le temps plus élevée chez les patients que chez les témoins (aire sous la courbe : 4,81 ± 2,46 contre 2,75±0,810, respectivement, p<0,001).

Sur la base de ce qui précède, les chercheurs testeront l'hypothèse selon laquelle une réserve fonctionnelle altérée du cortex surrénalien, due à une surexpression chronique de cytokines pro-inflammatoires et/ou à un stress chronique, peut contribuer au développement de la PR et/ou s'associer à des maladies difficiles à traiter. RA. Si tel est le cas, alors un rythme circadien de cortisol perturbé reflétant cette altération peut servir de prédicteur de PR difficile à traiter.

Afin de résoudre ce problème, les enquêteurs ont conçu l'étude suivante, en tenant compte du fait que l'hypothèse testée semble être une hypothèse JANUS puisque les patients qui ont besoin de corticostéroïdes pour maintenir une faible activité de la maladie ou une rémission pourraient avoir des symptômes du soir élevés ou faibles. /nuit niveaux de cortisol au départ.

Étudier le design

Il s'agit d'une étude de cohorte prospective monocentrique de 50 patients adultes atteints de PR consécutifs (remplissant les critères de classification ACR/EULAR 2010) qui sont :

1. nouvellement diagnostiqué et vont commencer un traitement, ou
2. nécessitent une escalade du traitement médicamenteux en raison d'une maladie active (ajout d'un agent biologique ou d'un DMARD ou changement d'un agent biologique avec ou sans corticostéroïdes) à condition d'avoir arrêté le traitement aux corticostéroïdes pendant au moins 3 mois.

Les patients seront traités selon le jugement du clinicien avec n'importe quel type ou combinaison de DMARD avec ou sans corticostéroïdes (les schémas posologiques de corticostéroïdes ne dépassent pas 15 mg/jour), conformément aux recommandations de l'EULAR pour le traitement de la PR.

Points temporels de l'évaluation :

Baseline (jour 0), mois 3, mois 6 et 12 mois. Des échantillons de sang, des échantillons de cortisol salivaire diurne et des questionnaires concernant le stress auto-perçu et l'échelle de Hamilton pour la dépression seront collectés auprès de toutes les personnes recrutées. REMARQUE importante : il sera conseillé à ceux qui sont sous corticoïdes à 3 et/ou 6 mois (de préférence en dessous de 7,5 mg de prezolon) d'arrêter le traitement par corticoïdes pendant 48 h avant les mesures de salive.

La classification des patients sera basée sur la réponse EULAR aux critères de traitement de la PR au mois 3 et au mois 6 et 12 mois par rapport à la valeur initiale (les patients à réponse modérée et bonne peuvent être considérés ensemble).

Les patients seront recrutés à la clinique externe de rhumatologie et de maladies auto-immunes de la faculté de médecine de l'université nationale et kapodistrienne d'Athènes située à l'hôpital universitaire LAIKO, 17 Agiou Thoma, 11527, Athènes, Grèce.

Le rythme circadien du cortisol sera évalué de manière comparative (au départ et à 3/6/12 mois) entre les répondeurs et les non-répondeurs et une analyse post-hoc sera effectuée sur les changements longitudinaux du rythme circadien du cortisol en relation avec l'état clinique et niveaux de stress/dépression de chaque patient.

Des volontaires apparemment en bonne santé appariés selon l'âge et le sexe qui remplissent les critères d'inclusion/exclusion seront recrutés parmi le personnel de l'hôpital au cours de la même période et serviront de témoins, dans une analyse transversale cas-témoins pour étudier les différences entre le cortisol circadien rythme entre les patients et les individus sains.

Tous les participants signeront un consentement éclairé et les procédures suivies seront conformes à la Déclaration d'Helsinki 1975/83. L'étude est approuvée par le comité scientifique de l'hôpital universitaire Laikon d'Athènes (numéro d'approbation E.Σ. 38/21-01-2021).