Cortisol Circadian Rhythm hos patienter med RA (CortRyRA)

Det er velkendt, at en del af patienterne med RA altid har behov for selv små doser af glukokortikoider for at opretholde klinisk remission, på trods af samtidig behandling med konventionelle og biologiske sygdomsmodificerende lægemidler (DMARDs). The European League Against Rheumatism (EULAR), anerkender det kritiske problem med de GCs-inducerede komplikationer, foreslået i den seneste opdatering af RA-styringsvejledningerne nedtrapning (ved vedvarende klinisk remission) af oral GCs-behandling på det tidligst mulige tidspunkt for det terapeutiske forløb og til den laveste daglige dosis, helst <7,5 mg/dag (ækvivalent med prednison), indtil det endelige mål for abstinenser er lykkedes. I klinisk praksis er disse retningslinjer ofte svære at følge. Under alle omstændigheder er manglende evne til at nedtrappe oral GC til under 7,5 mg/dag af prednison eller en tilsvarende syntetisk GC inkluderet i den nylige definition af svær at behandle RA.

Eksperimentelle og kliniske data har antydet, at utilstrækkelig produktion af endogen cortisol i forhold til øgede kliniske behov forbundet med det systemiske inflammatoriske respons, opfundet som 'disproportionprincippet', kan fungere ved RA. Selvom de underliggende molekylære mekanismer er ukendte, kan både kronisk overekspression af proinflammatoriske cytokiner og kronisk stress bidrage mest til hyporesponsiviteten af ​​hypothalamus-hypofyse-binyreaksen og målvævets glukokortikoidresistens, som er blevet beskrevet, men ikke systematisk undersøgt. En præcis longitudinel vurdering af endogen kortisolproduktion kan således være nødvendig for optimal RA-behandling.

For nylig har efterforskerne vurderet cortisols døgnrytme ved hjælp af spytmålinger hos patienter med akut virusinfektion, ligesom COVID-19, sammenlignet med raske kontroller. I denne undersøgelse havde COVID-19-patienter næsten 6 gange højere gennemsnitlige serum-CRP og IL-6-niveauer end kontroller (p<0,001), hvorimod morgenspytkortisolniveauerne var ens i de to grupper. Daglig kortisolrytme hos disse patienter var sløvet med øgede aften- og natniveauer, hvilket resulterede i højere tidsintegreret daglig kortisolsekretion hos patienter end kontroller (areal under kurven: 4,81±2,46) vs. 2,75±0,810, henholdsvis p<0,001).

Baseret på ovenstående vil efterforskerne teste hypotesen om, at en svækket funktionel reserve af binyrebarken på grund af kronisk overekspression af pro-inflammatoriske cytokiner og/eller kronisk stress kan bidrage til udvikling af RA og/eller associere med vanskeligt at behandle RA. Hvis dette er tilfældet, kan en forstyrret cortisol døgnrytme, der afspejler denne svækkelse, tjene som en forudsigelse for svær at behandle RA.

For at løse dette problem designede efterforskerne følgende undersøgelse, idet de tog i betragtning, at den testede hypotese ser ud til at være en JANUS-hypotese, eftersom de patienter, der har behov for kortikosteroider for at opretholde lav sygdomsaktivitet eller remission, kan have enten høj eller lav aften. /nat kortisolniveauer ved baseline.

Studere design

Dette er et enkeltcenter prospektivt kohortestudie af 50 på hinanden følgende RA voksne patienter (der opfylder 2010 ACR/EULAR klassifikationskriterierne), som er:

1. nydiagnosticeret og skal i gang med behandling, eller
2. kræver optrapning af lægemiddelbehandling på grund af aktiv sygdom (tilsætning af biologisk eller cDMARD eller ændring af biologisk lægemiddel med eller uden kortikosteroider), forudsat at de er ude af kortikosteroidbehandling i mindst 3 måneder.

Patienter vil blive behandlet efter klinikerens vurdering med enhver form eller kombination af DMARD'er med eller uden kortikosteroider (kortikosteroidbehandlinger overstiger ikke 15 mg/dag), efter EULAR-anbefalinger for RA-behandling.

Tidspunkter for vurdering:

Baseline (dag 0), måneder 3, måneder 6 og 12 måneder. Blodprøver, daglige spytkortisolprøver og spørgeskemaer vedrørende selvopfattet stress og Hamilton-skalaen for depression vil blive indsamlet fra alle rekrutterede personer. Vigtig BEMÆRK: De, der tager kortikosteroider efter 3 og/eller 6 måneder (helst under 7,5 mg prezolon), vil blive rådet til at stoppe kortikosteroidbehandlingen i 48 timer før spytmålinger.

Patienternes klassificering vil være baseret på EULAR-respons på behandlingskriterier for RA efter måned 3 og måned 6 og 12 måneder sammenlignet med baseline (patienter med moderat og god respons kan overvejes sammen).

Patienter vil blive rekrutteret fra ambulatoriet for reumatologi og autoimmune sygdomme på Medical School, National and Kapodistrian University of Athens, beliggende på LAIKO University Hospital, 17 Agiou Thoma, 11527, Athen, Grækenland.

Cortisol døgnrytme vil blive sammenlignet vurderet (ved baseline og ved 3/6/12 måneder) mellem respondere vs non-responders, og en post-hoc analyse vil blive udført på de longitudinelle ændringer i cortisol døgnrytmen i forhold til den kliniske status og stress/depressionsniveauer hos de enkelte patienter.

Alders- og kønsmatchede tilsyneladende raske frivillige, der opfylder inklusions-/eksklusionskriterierne, vil blive rekrutteret fra hospitalets personale i samme tidsperiode og tjene som kontroller, i en case-kontrol, tværsnitsanalyse for at undersøge forskelle mellem døgnkortisol rytme mellem patienter og raske personer.

Alle deltagere vil underskrive et informeret samtykke, og de fulgte procedurer vil være i overensstemmelse med 1975/83-erklæringen fra Helsinki. Undersøgelsen er godkendt af den videnskabelige komité for Laikon Athens Universitetshospital (Godkendelsesnummer E.Σ. 38/21-01-2021).