Rytm okołodobowy kortyzolu u pacjentów z RZS (CortRyRA)

Powszechnie wiadomo, że część pacjentów z RZS zawsze potrzebuje nawet niewielkich dawek glikokortykosteroidów do utrzymania remisji klinicznej, pomimo jednoczesnego leczenia konwencjonalnymi i biologicznymi lekami modyfikującymi przebieg choroby (DMARDs). Europejska Liga Przeciwko Reumatyzmowi (EULAR), uznając krytyczną kwestię powikłań wywołanych przez GKS, zasugerowaną w najnowszej aktualizacji wytycznych postępowania w RZS, zmniejszanie (w przypadku utrzymującej się remisji klinicznej) leczenia doustnymi GKS w najwcześniejszym możliwym punkcie czasowym kursu terapeutycznego i do najniższej dawki dobowej, najlepiej <7,5 mg/dobę (odpowiednik prednizonu), aż do osiągnięcia ostatecznego celu odstawienia. W praktyce klinicznej wytyczne te są często trudne do przestrzegania. W każdym razie niemożność zmniejszenia dawki doustnej GKS poniżej 7,5 mg/dobę prednizonu lub równoważnego syntetycznego GKS została uwzględniona w najnowszej definicji trudnego do leczenia RZS.

Dane eksperymentalne i kliniczne sugerują, że w RZS może działać niewystarczająca produkcja endogennego kortyzolu w stosunku do zwiększonych potrzeb klinicznych związanych z ogólnoustrojową odpowiedzią zapalną, ukutą jako „zasada dysproporcji”. Chociaż podstawowe mechanizmy molekularne są nieznane, zarówno przewlekła nadekspresja cytokin prozapalnych, jak i przewlekły stres mogą najbardziej przyczyniać się do hiporeaktywności osi podwzgórze-przysadka-nadnercza i oporności tkanki docelowej na glukokortykoidy, które zostały opisane, ale nie były systematycznie badane. W związku z tym do optymalnego leczenia RZS może być potrzebna dokładna ocena podłużna endogennej produkcji kortyzolu.

Niedawno badacze ocenili rytm dobowy kortyzolu, używając pomiarów śliny, u pacjentów z ostrą infekcją wirusową, taką jak COVID-19, w porównaniu ze zdrowymi osobami z grupy kontrolnej. W tym badaniu pacjenci z COVID-19 mieli prawie 6-krotnie wyższe średnie poziomy CRP i IL-6 w surowicy niż grupa kontrolna (p<0,001), podczas gdy poranne poziomy kortyzolu w ślinie były podobne w obu grupach. Dobowy rytm kortyzolu u tych pacjentów był stępiony, ze zwiększonymi wieczornymi i nocnymi poziomami, co skutkowało wyższym zintegrowanym w czasie dziennym wydzielaniem kortyzolu u pacjentów niż w grupie kontrolnej (pole pod krzywą: 4,81 ± 2,46 vs.2,75±0,810, odpowiednio, p<0,001).

Na tej podstawie badacze przetestują hipotezę, że upośledzona rezerwa czynnościowa kory nadnerczy, spowodowana przewlekłą nadmierną ekspresją cytokin prozapalnych i/lub przewlekłym stresem, może przyczyniać się do rozwoju RZS i/lub wiązać się z trudnymi do leczenia RA. W takim przypadku zaburzony rytm dobowy kortyzolu odzwierciedlający to zaburzenie może służyć jako predyktor trudnego do leczenia RZS.

Aby rozwiązać ten problem, badacze zaprojektowali następujące badanie, biorąc pod uwagę fakt, że testowana hipoteza wydaje się być hipotezą JANUSA, ponieważ ci pacjenci, którzy potrzebują kortykosteroidów w celu utrzymania niskiej aktywności choroby lub remisji, mogą mieć wysokie lub niskie wieczorne /nocne poziomy kortyzolu na linii podstawowej.

Projekt badania

Jest to jednoośrodkowe prospektywne badanie kohortowe obejmujące 50 kolejnych dorosłych pacjentów z RZS (spełniających kryteria klasyfikacji ACR/EULAR z 2010 r.), którzy:

1. nowo zdiagnozowanych i zamierzają rozpocząć leczenie, lub
2. wymagają eskalacji leczenia farmakologicznego z powodu czynnej choroby (dodanie leku biologicznego lub cDMARD lub zmiana leku biologicznego z kortykosteroidami lub bez), pod warunkiem odstawienia kortykosteroidów przez co najmniej 3 miesiące.

Pacjenci będą leczeni zgodnie z oceną klinicysty dowolnym rodzajem lub kombinacją DMARD z kortykosteroidami lub bez (schematy kortykosteroidów nie przekraczają 15 mg/dobę), zgodnie z zaleceniami EULAR dotyczącymi leczenia RZS.

Punkty czasowe oceny:

Linia bazowa (dzień 0), miesiące 3, miesiące 6 i 12 miesięcy. Od wszystkich rekrutowanych osób zostaną pobrane próbki krwi, dzienne próbki kortyzolu w ślinie i kwestionariusze dotyczące samooceny stresu i skali Hamiltona dla depresji. Ważna UWAGA: osobom przyjmującym kortykosteroidy w wieku 3 i/lub 6 miesięcy (najlepiej poniżej 7,5 mg prezolonu) należy zalecić przerwanie leczenia kortykosteroidami na 48 godzin przed pomiarem śliny.

Klasyfikacja pacjentów będzie oparta na odpowiedzi EULAR na kryteria leczenia RZS w 3. miesiącu, 6. i 12. miesiącu w porównaniu z wartością wyjściową (pacjentów z umiarkowaną i dobrą odpowiedzią można rozpatrywać łącznie).

Pacjenci będą rekrutowani z Poradni Reumatologicznej i Chorób Autoimmunologicznych Szkoły Medycznej Narodowego Uniwersytetu Kapodistrian w Atenach, zlokalizowanej w Szpitalu Uniwersyteckim LAIKO, 17 Agiou Thoma, 11527, Ateny, Grecja.

Rytm okołodobowy kortyzolu zostanie oceniony porównawczo (wyjściowo i po 3/6/12 miesiącach) między osobami reagującymi a osobami niereagującymi i zostanie przeprowadzona analiza post-hoc podłużnych zmian rytmu okołodobowego kortyzolu w odniesieniu do stanu klinicznego i poziomu stresu/depresji u poszczególnych pacjentów.

Pozornie zdrowi ochotnicy dobrani pod względem wieku i płci, którzy spełniają kryteria włączenia/wyłączenia, zostaną zrekrutowani spośród personelu szpitala w tym samym okresie i będą służyć jako grupa kontrolna w analizie przekrojowej kontroli przypadków w celu zbadania różnic między okołodobowym kortyzolem rytm między pacjentami a osobami zdrowymi.

Wszyscy uczestnicy podpiszą świadomą zgodę, a zastosowane procedury będą zgodne z Deklaracją Helsińską 1975/83. Badanie zostało zatwierdzone przez komitet naukowy Laikon Athens University-Hospital (numer zatwierdzenia E.Σ. 38/21-01-2021).