Cortisol circadiaans ritme bij patiënten met RA (CortRyRA)

Het is algemeen bekend dat een deel van de patiënten met RA altijd behoefte heeft aan zelfs kleine doses glucocorticoïden om klinische remissie te behouden, ondanks gelijktijdige behandeling met conventionele en biologische ziektemodificerende geneesmiddelen (DMARD's). De European League Against Rheumatism (EULAR), erkenning van het kritieke probleem van de door GC's veroorzaakte complicaties, gesuggereerd in de meest recente update van de RA-richtlijnen voor het afbouwen (bij aanhoudende klinische remissie) van orale GC's-behandeling op het vroegst haalbare tijdstip van therapeutisch beloop en tot de laagste dagelijkse dosis, bij voorkeur <7,5 mg/dag (prednison-equivalent), totdat het uiteindelijke doel van ontwenning is bereikt. In de klinische praktijk zijn deze richtlijnen vaak moeilijk te volgen. Hoe dan ook, het onvermogen om orale GC af te bouwen tot minder dan 7,5 mg/dag prednison of een gelijkwaardige synthetische GC is opgenomen in de recente definitie van moeilijk te behandelen RA.

Experimentele en klinische gegevens hebben gesuggereerd dat een ontoereikende productie van endogeen cortisol in verhouding tot verhoogde klinische behoeften geassocieerd met de systemische ontstekingsreactie, bedacht als het 'disproportioneringsprincipe', mogelijk werkzaam is bij RA. Hoewel de onderliggende moleculaire mechanismen onbekend zijn, kunnen zowel chronische overexpressie van pro-inflammatoire cytokines als chronische stress het meest bijdragen aan de hyporeactiviteit van de hypothalamus-hypofyse-bijnieras en de glucocorticoïderesistentie van het doelweefsel die zijn beschreven, maar niet systematisch zijn bestudeerd. Een nauwkeurige longitudinale beoordeling van de endogene cortisolproductie kan dus nodig zijn voor een optimale RA-behandeling.

Onlangs hebben de onderzoekers het circadiane ritme van cortisol beoordeeld, met behulp van speekselmetingen, bij patiënten met een acute virale infectie, net als COVID-19, in vergelijking met gezonde controles. In deze studie hadden COVID-19-patiënten bijna 6 keer hogere gemiddelde serum-CRP- en IL-6-spiegels dan controles (p<0,001), terwijl de cortisolspiegels in het ochtendspeeksel vergelijkbaar waren in de twee groepen. Het dagelijkse cortisolritme bij deze patiënten was afgestompt, met verhoogde avond- en nachtspiegels, resulterend in een hogere tijdgeïntegreerde dagelijkse cortisolsecretie bij patiënten dan bij controles (gebied onder de curve: 4,81 ± 2,46). versus 2,75 ± 0,810, respectievelijk p<0,001).

Op basis van het bovenstaande zullen de onderzoekers de hypothese testen dat een verminderde functionele reserve van de bijnierschors, als gevolg van chronische overexpressie van pro-inflammatoire cytokines en/of chronische stress, kan bijdragen aan de ontwikkeling van RA en/of geassocieerd kan worden met moeilijk te behandelen aandoeningen. RA. Als dit het geval is, kan een verstoord circadiaans cortisolritme dat deze stoornis weerspiegelt, dienen als een voorspeller van moeilijk te behandelen RA.

Om dit probleem aan te pakken, ontwierpen de onderzoekers de volgende studie, rekening houdend met het feit dat de geteste hypothese een JANUS-hypothese lijkt te zijn, aangezien die patiënten die corticosteroïden nodig hebben om een ​​lage ziekteactiviteit of remissie te behouden, hoge of lage avond kunnen hebben. /nacht cortisol niveaus bij baseline.

Ontwerp ontwerpen

Dit is een single-center prospectieve cohortstudie van 50 opeenvolgende volwassen RA-patiënten (die voldoen aan de ACR/EULAR-classificatiecriteria van 2010) die:

1. pas gediagnosticeerd zijn en een behandeling gaan starten, of
2. escalatie van de medicamenteuze behandeling vereisen vanwege actieve ziekte (toevoeging van biologisch of cDMARD of verandering van biologisch met of zonder corticosteroïden), op voorwaarde dat de behandeling met corticosteroïden gedurende ten minste 3 maanden is stopgezet.

Patiënten zullen worden behandeld volgens het oordeel van de arts met elke soort of combinatie van DMARD's met of zonder corticosteroïden (corticosteroïdregimes zijn niet hoger dan 15 mg/dag), volgens EULAR-aanbevelingen voor RA-behandeling.

Tijdstippen van beoordeling:

Baseline (dag 0), maanden 3, maanden 6 en 12 maanden. Bloedmonsters, dagelijkse speekselcortisolmonsters en vragenlijsten met betrekking tot zelf waargenomen stress en Hamilton-schaal voor depressie zullen worden verzameld van alle aangeworven individuen. Belangrijke OPMERKING: degenen die corticosteroïden gebruiken na 3 en/of 6 maanden (bij voorkeur minder dan 7,5 mg prezolon) zullen worden geadviseerd om de behandeling met corticosteroïden 48 uur vóór speekselmetingen te stoppen.

De classificatie van de patiënten zal gebaseerd zijn op de EULAR-respons op behandelingscriteria voor RA na maand 3 en maand 6 en 12 maanden vergeleken met de uitgangswaarde (patiënten met een matige en goede respons kunnen samen worden overwogen).

Patiënten zullen worden gerekruteerd uit de polikliniek voor reumatologie en auto-immuunziekten van de Medical School, National and Kapodistrian University of Athens, gevestigd in het LAIKO University Hospital, 17 Agiou Thoma, 11527, Athene, Griekenland.

Cortisol circadiane ritme zal vergelijkend worden beoordeeld (bij aanvang en na 3/6/12 maanden) tussen responders versus non-responders en er zal een post-hoc analyse worden uitgevoerd op de longitudinale veranderingen in het cortisol circadiane ritme in relatie tot de klinische status en stress-/depressieniveaus van de individuele patiënten.

Klaarblijkelijk gezonde vrijwilligers van leeftijd en geslacht die voldoen aan de opname-/uitsluitingscriteria, zullen in dezelfde periode worden gerekruteerd uit het ziekenhuispersoneel en dienen als controles, in een case-control, transversale analyse om verschillen tussen circadiaans cortisol te onderzoeken. ritme tussen patiënten en gezonde individuen.

Alle deelnemers zullen een geïnformeerde toestemming ondertekenen en de gevolgde procedures zullen in overeenstemming zijn met de 1975/83 Verklaring van Helsinki. De studie is goedgekeurd door het wetenschappelijk comité van Laikon Athens University-Hospital (goedkeuringsnummer E.Σ. 38/21-01-2021).