Ritmo Circadiano do Cortisol em Pacientes com AR (CortRyRA)

É bem conhecido que uma proporção de pacientes com AR sempre precisa de pequenas doses de glicocorticóides para manter a remissão clínica, apesar do tratamento concomitante com drogas modificadoras da doença convencionais e biológicas (DMARDs). The European League Against Rheumatism (EULAR), reconhecendo a questão crítica das complicações induzidas por GCs, sugerido na atualização mais recente das diretrizes de gerenciamento de AR diminuindo gradualmente (na remissão clínica sustentada) do tratamento oral com GCs no ponto de tempo viável mais cedo do curso terapêutico e para a menor dose diária, de preferência <7,5mg/dia (equivalente a prednisona), até atingir a meta final de retirada. Na prática clínica, essas diretrizes costumam ser difíceis de seguir. De qualquer forma, a incapacidade de diminuir o GC oral abaixo de 7,5 mg/dia de prednisona ou um GC sintético equivalente está incluída na definição recente de AR de difícil tratamento.

Dados experimentais e clínicos sugeriram que a produção inadequada de cortisol endógeno em relação às necessidades clínicas aumentadas associadas à resposta inflamatória sistêmica, cunhada como o 'princípio da desproporção', pode operar na AR. Embora os mecanismos moleculares subjacentes sejam desconhecidos, tanto a superexpressão crônica de citocinas pró-inflamatórias quanto o estresse crônico podem contribuir mais na hiporreatividade do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal e na resistência aos glicocorticóides do tecido alvo que foram descritos, mas não estudados sistematicamente. Assim, uma avaliação longitudinal precisa da produção endógena de cortisol pode ser necessária para o gerenciamento ideal da AR.

Recentemente, os pesquisadores avaliaram o ritmo circadiano do cortisol, por meio de medições de saliva, em pacientes com infecção viral aguda, como é o caso do COVID-19, comparando com controles saudáveis. Neste estudo, os pacientes com COVID-19 tinham níveis séricos médios de PCR e IL-6 quase 6 vezes maiores do que os controles (p<0,001), enquanto os níveis matinais de cortisol salivar foram semelhantes nos dois grupos. O ritmo diurno do cortisol nesses pacientes foi atenuado, com aumento dos níveis vespertinos e noturnos, resultando em maior secreção diária de cortisol integrada no tempo em pacientes do que nos controles (área sob a curva: 4,81±2,46 vs.2,75±0,810, respectivamente, p<0,001).

Com base no exposto, os pesquisadores testarão a hipótese de que uma reserva funcional prejudicada do córtex adrenal, devido à superexpressão crônica de citocinas pró-inflamatórias e/ou estresse crônico, pode contribuir para o desenvolvimento de AR e/ou associar-se a doenças de difícil tratamento RA. Se for esse o caso, um ritmo circadiano de cortisol perturbado refletindo esse comprometimento pode servir como um preditor de AR de difícil tratamento.

A fim de abordar esta questão, os investigadores desenharam o seguinte estudo, considerando o fato de que a hipótese testada parece ser uma hipótese JANUS, uma vez que os pacientes que precisam de corticosteróides para manter a baixa atividade da doença ou remissão podem ter alta ou baixa /noite níveis de cortisol na linha de base.

Design de estudo

Este é um estudo de coorte prospectivo de centro único de 50 pacientes adultos com AR consecutivos (preenchendo os critérios de classificação ACR/EULAR de 2010) que são:

1. diagnosticado recentemente e vai iniciar o tratamento, ou
2. requerem escalonamento do tratamento medicamentoso devido à doença ativa (adição de biológico ou cDMARD ou mudança de biológico com ou sem corticosteroides), desde que estejam sem tratamento com corticosteroides por pelo menos 3 meses.

Os pacientes serão tratados de acordo com o julgamento do médico com qualquer tipo ou combinação de DMARDs com ou sem corticosteroides (os regimes de corticosteroides não excedem 15 mg/dia), seguindo as recomendações da EULAR para o tratamento da AR.

Pontos de tempo de avaliação:

Linha de base (dia 0), meses 3, meses 6 e 12 meses. Amostras de sangue, amostras diurnas de cortisol salivar e questionários sobre autopercepção de estresse e escala de Hamilton para depressão serão coletadas de todos os indivíduos recrutados. NOTA importante: aqueles que estão em uso de corticosteróides em 3 e/ou 6 meses (de preferência abaixo de 7,5 mg de prezolon) serão aconselhados a interromper o tratamento com corticosteróides por 48 h antes das medições de saliva.

A classificação dos pacientes será baseada na resposta EULAR aos critérios de tratamento para AR no mês 3 e mês 6 e 12 meses em comparação com a linha de base (pacientes com resposta moderada e boa podem ser considerados juntos).

Os pacientes serão recrutados no Ambulatório de Reumatologia e doenças autoimunes da Faculdade de Medicina da Universidade Nacional e Kapodistriana de Atenas, localizada no Hospital Universitário LAIKO, 17 Agiou Thoma, 11527, Atenas, Grécia.

O ritmo circadiano do cortisol será avaliado comparativamente (no início e em 3/6/12 meses) entre respondedores Vs não respondedores e uma análise post-hoc será realizada nas mudanças longitudinais no ritmo circadiano do cortisol em relação ao estado clínico e níveis de estresse/depressão de cada paciente.

Voluntários aparentemente saudáveis ​​pareados por idade e sexo que preencham os critérios de inclusão/exclusão serão recrutados do pessoal do hospital durante o mesmo período de tempo e servirão como controles, em uma análise transversal de caso-controle para investigar diferenças entre o cortisol circadiano ritmo entre pacientes e indivíduos saudáveis.

Todos os participantes assinarão um consentimento informado e os procedimentos seguidos estarão de acordo com a Declaração de Helsinque de 1975/83. O estudo é aprovado pelo comitê científico do Laikon Athens University-Hospital (número de aprovação E.Σ. 38/21-01-2021).